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「新康界」当AI遇到癌症疗法，“癌症=感冒”不是梦！


「新康界」当AI遇到癌症疗法，“癌症=感冒”不是梦！
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01
AI多方面改善肿瘤疗法
人工智能(artificial intelligence, AI)方法有潜力影响癌症疗法的多个方面 ， 包括药物的发现、临床开发 ， 以及最终的临床应用(图表1) 。 目前 ， 这些过程既昂贵又耗时漫长(平均约20亿美元 ， 10年) ， 而且因为常规有限样本随机对照试验的局限性 ， 对更广泛患者的治疗结果常有偏差 。 从机器学习到神经网络的AI平台能够加速药物发现 ， 捕捉生物标记物使患者与临床试验准确匹配 ， 还可以仅适用单个患者的数据真正地个性化癌症疗法 。 这些进展表明 ， 人工智能改变实践的癌症治疗可能即将实现 。
图表1. AI改善癌症疗法的多个方面
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02
AI辅助大规模筛选试验
AI在加速药物发现方面已经取得进展 ， 并且已经成功使用基因组学和化学数据预测药物行为 ， 而不是大规模的筛选试验(比如高通量筛选 ， HTS) ， 这可能会加速药物重定位(即老药新用) 。 强化学习 ， 即使用奖惩来训练算法以获得预期的药物结构 。 Insilico Medicine、药明康德、以及多伦多大学的科学家们仅用21天就成功设计了一个新化合物 ， 而传统时间线则为1年 。 随后观察到的药代动力学(PK)特性提示药物暴露和疗效阈值均能达到 ， 支持深入评估先导化合物 。 (图表2) 在该研究中 ， 生成式张量强化学习(GENTRL)平台使用靶向酪氨酸激酶DDR1(盘状结构域受体1)的化学结构数据集进行训练 ， 该靶点涉及多种癌症的进展 。 计算机模拟预测先导化合物和受体结合 ， 目的为最小化靶向其他酪氨酸激酶并增强DDR1靶向性 。 虽然还需要额外的化合物优化 ， 但这是迈向AI加速癌症药物发现的重要一步 。
图表2. GENTRL模型设计 ， 工作流和小分子苗头化合物
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a. GENTRL分子设计总的工作流与时间线；b. 已知的DDR1激酶抑制剂与生成的代表性结构；c. 生成的对人类DDR1激酶抑制剂活性最强的化合物
03
AI增强组合疗法的发现
AI增强药物发现代表了过程管线中需要优化癌症疗法的一个阶段 。 在传统的药物开发中 ， 已批准药物和在研化合物经常在临床前和临床中联合递送以针对多个药物靶点 ， 改善治疗效果 。 随后的剂量递增临床研究识别达到药物协同作用的剂量 ， 即药物组合比单用效果更佳 。 不幸的是 ， 如脱靶效应之类的问题会因不可预见的毒性而排除药物批准 。 此外 ， 设计良好的化合物在非最优剂量下给药可能会限制效果 。 因此 ， 优化后的组合疗法设计同时识别用于组合的最佳药物、针对正确靶点的最佳剂量 ， 同时最小化毒性 。 对于每个药物测试在多个剂量下所有可能的药物组合是几乎不可能的 。 然而 ， AI能够通过大幅度减少解析药物和剂量参数所需的试验数量克服这个挑战 ， 从而优化组合疗法开发 。
达到药物协同作用是设计组合疗法改善效果的传统研究方式的关键目标 。 然而 ， 患者对于组合疗法的反应是高度差异的 。 计算模型显示有效的组合疗法可不需药物加和性或协同作用即可实现 ， 独立作用具有良好疗效的药物的组合可以比协同作用驱动的组合更能改善治疗结果 。 使用来自招募大量不同癌种患者的临床试验的数据进行肿瘤生长动力学建模并预测药物敏感性 ， 证明最大化独立药物效果是治疗反应的主要决定因素 。
AI将在设计不依赖基于协同作用建模的药物组合 ， 或者预测不同药物靶点和通路的协同作用中发挥关键作用 。 这可能会显著增加可用于治疗的药物池 ， 并且识别表现优于标准治疗的未预料到的药物组合 。 当每个候选药物的剂量也被考虑时 ， 可能的药物和剂量组合对于全面验证过于宽泛了 。 然而 ， AI能迅速解决大量药物和剂量参数空间 。 例如 ， 二次表型优化平台(QPOP)使用抛物线代表的二次关系来直观地关联一组输入（如药物和剂量）与优化的输出（如最小毒性的临床前肿瘤减小） 。 这种关联显著地减少识别优化组合疗法设计的药物和剂量所需要的试验和数据数量 。 此外 ， QPOP对于疾病机理、药物靶点和药物协同作用是不可知的 。


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