医格快药@Cell阶段总结：非编码RNA从实验走向临床( 二 )

2026-01-02

3piRNAs
PIWI-interactingRNAs（piRNAs）是一类长度约21-35nt的小RNA ，一般和Argonaute蛋白的PIWI亚家族结合，与生殖细胞发育中的转录本沉默相关。
piRNA前体的产生是物种特异性的，并且piRNAs的序列也不是很保守。
由于PIWI蛋白通常只出现在性腺细胞中，因此piRNAs也被认为主要在性腺细胞中发挥功能。
但最近的研究表明，很多piRNAs也在体细胞组织中表达，并在癌症中异常表达，这表明这些piRNAs可能也参与癌症进展。
piRNAs的经典功能是沉默转座子，这一过程存在两种机制。
在第一种机制中， piRNAs引导PIWI蛋白到达新生的转座子转录本，并在目标转座子启动子上产生异染色质状态，使其转录沉默。
在第二种机制中， piRNAs将PIWI复合物导向转座子mRNA ，直接裂解转录本。
4lncRNAs
Longnon-codingRNAs（lncRNAs）长度大于200bp ，由RNAPolII从独立启动子转录。
与蛋白编码基因相似，它们的基因组位置以转录起始位点的H3K4me3和整个基因编码区的H3K36me3富集为标志。
lncRNAs转录本由多个外显子组成，通过经典机制剪接成成熟的转录本，通常包括5'帽子和3'poly(A)尾巴。
然而，与蛋白编码转录本相比， lncRNAs的外显子更少，总体表达水平更低。
lncRNAs也不是高度进化保守的，只有5%-6%的lncRNA具有保守序列。
因此，有一种观点认为高度保守的lncRNAs可能更具有功能性。
然而，有些灵长类特异性lncRNAs可能也参与了疾病过程。
与smallncRNAs相比， lncRNAs表现出更加多样的机制来实现它们的功能，因此这一领域也需要更多的研究。
lncRNAs可以通过cis或trans的方式发挥功能，这意味着它们既可以调控自己转录的邻近区域（cis），也可以控制远端基因组或细胞定位区域的基因表达（trans）。
lncRNAs也被证明能够在不同水平上影响基因表达，包括表观遗传水平、转录水平和转录后水平。
多种lncRNAs能够介导其他调控作用的核酸分子（如mRNAs、miRNAs、DNA）或蛋白质（如染色质修饰复合物，转录因子， E3连接酶， RNAs结合蛋白）相互接近，发挥灵活的分子支架作用（scaffold），维持细胞活动所需的化学相互作用。
就lncRNAs直接与蛋白复合物结合的功能而言，最具特征的机制之一是引导染色质修饰复合物靶向基因启动子，从而影响转录抑制/激活（Guide）。
lncRNAs也常与转录因子结合，对细胞转录程序具有广泛的下游影响。
除了蛋白质外， lncRNAs还可以直接与核酸结合，介导其分子作用机制（signal）。
另一种常见的机制为lncRNAs作为竞争性内源性RNA(ceRNA)或miRNA的“海绵”（decoy）。
这几种作用机制的图示如图2所示（Chen,Wang,Zhang&Chen,2014）：

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图2：lncRNAs的作用机制
在癌症研究中， lncRNAs的功能与miRNAs类似，也包括促癌、抑癌和由细胞背景决定的作用三种。
例如， HOTAIR是研究最深入的致癌lncRNAs之一，通过靶向PRC2和LSD1/CoREST/REST控制基因抑制，其过表达与乳腺癌和其他几种癌症的不良预后有关。
MEG3则是典型的肿瘤抑制lncRNAs之一，除了调节TGF-β通路外， MEG3还下调MDM2的表达，增加p53蛋白水平。
NKILA是一种细胞背景决定的lncRNAs ，在过表达NKILA人乳腺癌细胞系的小鼠异种移植模型中， NKILA发挥抑癌作用。
然而，最近也有研究表明，高表达NKILA可通过诱导细胞毒性T淋巴细胞和Th1细胞死亡，促进肿瘤免疫逃避，促进癌症发展。
此外，还有两种lncRNAs的特例也受到广泛关注——假基因（pseudogenes）和环状RNAs（circularRNAs,circRNAs）。

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