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『肺癌』肺癌常见的十大基因突变及对应的靶向药研究进展( 二 )


以上研究提示 ， 对Ⅰ型 TKI 耐药的 MET 外显子 14 突变的患者可能对Ⅱ型 TKI 敏感 ， Ⅱ型 TKI 可克服Ⅰ型 TKI 的耐药 。
4、Her-2 基因突变 Her-2 突变在 NSCLC 中发生率约 2%~4% ， 以女性、非吸烟、肺腺癌中多见 ， Her-2 20 外显子的插入突变为主要突变类型在临床中 ，
曲妥珠单抗和阿法替尼治疗 Her-2 突 变 NSCLC 疗效欠佳 ， 2018 年 NCCN 指南取消了治疗推荐 。
2019 年 NCCN 指南推荐T-DM1 用于治疗 Her-2 突变型 NSCLC 。2019ASCO 报道吡咯替 尼的 ORR 为 31.7% ，中位持续缓解时间为 7 个月 ，中位 PFS 为 6.8 个月 ， 且不良反应可控 ， 初步验证了吡咯替尼作为单药治疗 Her-2 20 外显子突变 NSCLC 患者的疗效与安全性 。
一项波奇替尼治疗 Her-2 外 2显子 20 突变 NSCLC 的Ⅱ期临床研究结果显示 ， 12 例患者 8 周时 ORR 和 DCR 分别为 50%和 83% ， 波奇替尼成为有效靶向 Her-2 的有潜力药物 。
5、RET 基因突变 NSCLC 中 ， RET 融合突变率约 1%~2% ， 其中以KIF5B-RET 融合突变最为常见 ， 其他融合突变包括 CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET 融合 。 2019ASCO 大会报道了RET抑制剂BLU-667 初步研究结果 。
BLU-667 是一种选择性 RET 抑制剂 ，用于靶向 RET 突变以及最常见的RET 融合 。在可评估疗效的48例患者中， ORR 为 58%， DCR 达96% ， 相较于多靶点抑制剂显示出更好的疗效；并且脑转移患者也可以获益 ， 出现脑转移灶缩小 。同样 ，另一种选择性 RET抑制剂 LOXO-292 在Ⅰ期临床研究中也表现出较好的疗效 。
6、KRAS 突变 在西方人群中 KRAS 突变率达 20%~25% ， 在亚 洲人群这一发生率也达 10%~15% 。2019ASCO 大 会公布了AMG510治疗KRAS G12C 突变阳性实体瘤患者的结果 ， AMG510 可抑制携带 G12C 突变的 KRAS蛋白的活性 ，从而特异性、不可逆地抑制其促增殖活性 ， 其中有 10 例 NSCLC 患者 ， ORR 达 50% ， 而 DCR 达 100% ， 并且治疗相关不良反应大多是 1~2 级 。这为无药可用的 KRAS突变 NSCLC患者带来了福音 。
目前在尝试新的方案以抑制 RAS/RAF/MEK/ ERK 及 PI3K/AKT/mTOR 通路中的下游分子 。
7、BRAF 突变 BRAF 基 因 突 变 在 NSCLC 中 发 生 率 为 2% ~ 4% ， 其中 V600E 突变最为常见 ， 大约50% 。 2017 年 6 月 22 日 FDA 批准了达拉非尼联合 MEK 抑制剂曲美替尼治疗 BRAF V600E 突变的晚期 NSCLC 患者 。
目前 BRAF V600E 突变的进展期 NSCLC 患者可选靶向药物有维罗非尼、达拉非尼单药及达拉非尼+曲美替尼 ， 其中达拉非尼+曲美替尼联合用药疗效最好 ， ORR 超过 60% 。BRAF抑制剂可激活下游 MEK-ERK 通 路，因此BRAF抑制剂联合MEK抑制剂可双重抑制MAPK通路 ， 从而改善疗效 。
『肺癌』肺癌常见的十大基因突变及对应的靶向药研究进展
本文插图

BRAF 抑制剂在 NSCLC 中的 耐药机制研究较少。Rudin 等研究表明， 1 例 BRAF-V600E 突变的晚期 NSCLC 患者在应用达拉非尼8个月后出现疾病进展 ，再次活检发现新的KRAS 突变 ， 提示 KRAS 突变可能与BRAF 抑制剂获得性耐药相关 。
Lin L 等报道 BRAF 抑制剂获得性耐药的机制可分为两 类 ： 一 类是全长BRAF (V600E)的缺失 ， 维持 MAPK 途径从而发生耐药；另一类是通过 BRAF 依赖的c-Jun信号激活EGFR 信号 ， EGFR 活化不仅促进 MAPK 途径信号传导 ， 还可促进 AKT 途径信号通路的激活 ， 从而发生耐药 。 可见 ， BRAF 抑制剂联合MEK 抑制剂或 EGFR 抑制剂是克服耐药的途径之一 。
8、NTRK 融合 NTRK 融合突变在 NSCLC 中占 0.1%~3%不等 。拉罗替尼是一种针对 NTRK 融合的广谱 TRK抑制剂 ，对不同年龄和不同种类肿瘤均起到抑制肿瘤生长的作用 。
拉罗替尼治疗 55 例 NTRK 融合阳性患者的研究结果 ，总体应答率可达 75% 。


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