你所从事的行业有哪些对外行人来说反直觉的地方( 二 )
分子生物学的研究有三个宏观面：物质、信息、能量。物质是共有的基础，而信息和能量是两个不同的研究方向。DNA遗传理论的辉煌成果，把公众的视野完全集中在信息的方向，甚至学界本身也产生了认识上的偏斜。在很多人的心目中，分子生物学就是信息生物学。生物的基因组就是编码库。生命活动就是这些信息互动的总汇。而另一个宏观面：细胞能量学（或者能量生物学），在公众的认识中就非常陌生了。其实二十世纪这个领域中的认识和发现，精妙深刻和激动人心之处并不逊色于信息面。然而其中的坎坷和争执，与信息生物学中的盛世场景就大异其趣了。
二十世纪能量生物学的中心问题就是细胞能量代谢的化学本质。或者说有氧呼吸作用的化学本质和细节。直觉的方向感，引导着生物学家们从两个方向出发，向中央逼近这个课题，来试图完成拼图。就像从两端开始拼成一座大桥。截止到五十年代，大桥好像已经逼近了接龙点。已经取得了如下的成果：
●有氧呼吸的本质和有氧燃烧并无不同，都是氧化-还原反应。有氧呼吸的氧化剂是氧气（O2），还原剂可以简化认为是葡萄糖（C6H12O6）。
●不像自然失控的普通有氧燃烧，有氧呼吸在细胞中是一步步精确控制的。而且涉及一系列复杂的生物催化剂。
●有氧呼吸的场所是细胞中的线粒体。线粒体内膜上镶嵌着一系列的微型催化工厂：细胞色素酶蛋白质综合体。在这些不同的催化工厂，一个个电子被从糖类上剥离，中间产物分子逐步传递，同时释放化学势能，而氧得到这些电子并结合糖中的氢原子，逐步生成水。
●所有生物细胞中通用的能量货币是三磷酸腺苷（ATP）。它是一种高能形式的分子。对应的低能形式是ADP。
●所有耗能的生命活动都在消耗ATP，把它们转变为ADP（以及失去一个磷酸基团：Pi），并利用转变放出的能量。因此，有氧呼吸的作用就是这些活动的反过程：制造能量，用来把低能的ADP转变为高能的ATP。
●制造ATP的场所在ATPase，另一种镶嵌在线粒体内膜上的蛋白质综合体。这些微型催化工厂消耗ADP，释放出ATP。而且，在某些情况下，这些工厂也能反向工作，即消耗ATP制造ADP。
请注意，以上的成果我分成了两组。因为中间还缺乏一个步骤，细胞色素酶和ATPase是不同的蛋白质综合体，它们在线粒体内膜上的分布，物理上是互相隔绝的。而所谓化学反应，在分子层面上是100%需要物理接触的。那么，能量是如何从细胞色素酶传送到ATPase上的呢？这就是所谓接龙点。
【线粒体，图片出处：http://www.blueanimalbio.com】
前一组是分子生物化学，后一组也是分子生物化学，中间还缺乏一个链条。你的直觉是什么？当然还是分子生物化学。我们需要找到一种媒介分子，从细胞色素酶工厂的氧化还原反应中产生，在ATPase工厂中消耗，携带一个高能状态的化学键。暂且把它叫做媒介分子X。
四五十年代的能量生物学界弥漫着乐观情绪，大厦只差一步就能建成，科学家和研究小组之间展开了寻找X分子的竞赛。然而，足足找了20年，提出的候选分子不下十几种，一个个都被研究和实验否定了。在寻找的过程中，随着对整个过程细节研究越来越深入，一系列看起来很琐碎，但是莫名其妙让人不安的问题冒了出来：
我们已经知道了ATP和ADP是能量通用货币的正负两种形式。在化学上，一个不言自明的直觉理解是高能状态不稳定，低能状态稳定，所谓“水往低处流”。如果把纯粹的ATP放在生物体外的溶液中，它们就会很自然地迅速转化成ADP，并释放热能。然而在生物细胞中，ATP和ADP的比例通常都是非常高能化的，ATP占了90%以上。这种全局的高能状态，需要持续的能量供应来维持。细胞中有氧呼吸的强度（用糖和氧的消耗速度来测量）变化很大，有时候相当衰弱。然而不管有氧呼吸的强度怎样，ATP的比例都维持在稳定的高位。这就像一块巨石悬在墙头，不管你用不用力撑着，它偏不掉下来。在化学的视野中，这是不可理喻的场景，然而又找不到是什么东西在支撑着它。
ATP的产出和葡萄糖的消耗，这个反应方程式，在实际测量中居然配不平。学过中学化学的，都应该知道什么叫配平反应式。几分子的A和几分子的B反应，生成几分子的C。一旦配平，比例就是固定的。这是“数学”，所有科学的基础真理。然而测量表明，一分子的葡萄糖被完全氧化，生产28-38个ATP分子，之间任何数字都有可能，但大多数时候接近下限。在化学反应方程式中，什么叫28-38？配平需要的是整数！这又是不可理喻的反化学场景。测量实验反反复复地做，结果一直都是那样。
化学反应的能量和物质是守恒的，也就是说，反应式链条确立之后，前面的反应发生，后面的反应就该受驱动同时发生。前面氧化消耗葡萄糖，后面就该驱动生成ATP。这在化学术语中叫做coupling，或者偶联。消耗葡萄糖的过程和生成ATP的过程是偶联的（先忽略前面提到的配不平问题）。然而一些特殊的化学物质，可能扰乱偶联的稳定，这叫做“解偶”（uncoupling）。有氧呼吸的解偶是普遍存在的，在有些物质参与时，氧化葡萄糖的过程完全正常进行，ATP生产完全停顿。就像皮带轮系统断掉了皮带，前面的轮子空转，后面的不理睬。在化学上，这是可以接受的。因为解偶物质总是有一种化学性质，能够扰乱连续反应中的一个环节（比如说，如果有X媒介分子，某种解耦物质倾向于和X分子结合使其失去浓度，破坏了能量传递，当然就能解偶。）但是现在的问题在于，实验证明能解偶有氧呼吸的物质，如水杨酸（阿司匹林），白喉霉素，摇头丸，化学组成和化学性质五花八门，简直找不到一个共同点。在寻找X分子失败的过程中，生物学家们对解偶物质寄予厚望，因为一旦发现了解偶物质的共同化学性质，多半就能推导出X分子到底是什么--因为这是大桥上唯一不为人知的部分。然而现实是，解偶物质发现得越多，就越找不到化学共同点。
天才的美国物理学家、科普作家费恩曼，曾经对物理学中的某些困境有一个令人发笑的描述：“如果你还没有彻底被搞昏，只能证明你不懂这个领域。”在五十年代末，对有氧呼吸的研究和X分子的身份之谜，就完全是这样的场景。越是研究得透彻，理论和现实就越是自相矛盾，不可理喻。每一种假说都有不可治愈的痛脚，每位前沿研究者都不知道到底是哪里出了问题。乐观已经被混乱取代。
三、狂想：泵、水坝和泄洪道
化学渗透的发现者：彼得·米切尔从里到外都散发着离经叛道的天才气息。这个家伙家财万贯（他的叔父拥有一个建筑业集团公司），在英国二战后的困顿年月开着劳斯莱斯招摇过市。后来当他因为化学渗透的论战几乎被踢出学界时，干脆自己出钱建了一个研究所继续战斗。他在二战中由于身体原因没有服役，而当时英国能量生物学的权威克林（细胞色素酶的发现者）私下对别人说：“英国最好的科学头脑躲过了子弹”。要知道，当时米切尔才二十多岁，研究方向不是细胞能量学，而只是涉及细菌的生物学，跟克林的方向（也就是研究有氧呼吸原理）差得很远。而且他读博士读了七年才拿到学位，因为他的论文审查人多次认为他的论文都是胡说八道。同样是克林向别人解释：“米切尔的独创性对这些学者来说太多了。”米切尔伶牙俐齿，态度粗暴，披着一头效仿青年贝多芬的长发，弹得一手好钢琴，而且和贝多芬一样很早就聋掉一只耳朵，让他跟人争吵的音量变得特别的大。一般古板的学者很难喜欢这样一个人。克林在早期的慧眼只能解释为天才识天才。
在能量生物学界因为种种化学上的不可调和而苦恼时，米切尔却从一个意想不到的方向：经典细胞生理学，接近了这个问题。
他早期的研究课题是细菌，特别是细菌的主动运输，即穿过细菌的细胞膜，营养物质和废物在受控状态下进出。我们知道在孤立的情况下，物质的渗透总是从高浓度向低浓度的方向进行，而细菌的细胞膜是脂质的半透膜，水溶性物质被阻挡，但膜上有各种特化的蛋白质通道，选择特定的物质允许进出，其严格的对应性好比特定的生物酶对应特定的催化对象。半透膜的特性加上细菌消耗能量的主动运输（当时是如何消耗能量的还完全不知道），使得细菌可以逆着浓度运输物质，比如把营养物质从低浓度的外界环境运进高浓度的内部。对于细菌主动运输的研究，使得米切尔对生物膜导致的化学物质浓度聚集有了特别的敏感性。把细菌的主动运输过程倒过来看，如果逆浓度运输耗能，那么逆浓度运输造成的浓度聚集本身就是一种势能，好比你把石头推上坡花了力气，坡上的石头也就有了势能，随时可以滚下来释放能量。这就是米切尔的突破点。
1961年米切尔在爱丁堡发表的论文，充满自己生造的词汇，类似玄学的逻辑讨论和无证据的猜测。首先，他运用福尔摩斯式的逻辑：“当排除了其他所有可能的答案，那么剩下的可能性，不管看起来有多么不可能，都是正确的答案。”。X媒介分子的寻找，化学上每一块石头都翻起来看过了，既然还没有找到，那么答案是什么？X分子不存在。那么化学上的两套反应是如何接触的呢？能量是怎么从细胞色素氧化工厂传递到ATPase呢？米切尔说，那不是分子遇上分子的化学，那是化学渗透（chemiosmosis）。这是一个他生造的词，含有两个词根：chem（化学）和osmosis（渗透），其实这个过程的实质既不化学，也不渗透。它的含义如下：
葡萄糖在细胞色素酶工厂中逐步氧化。这些蛋白综合体微型工厂，都镶嵌在线粒体内膜上，实质上是一些通向膜外的蛋白质孔道。它们没有合成什么高能的中介分子，作用不过是像一些泵，把细胞内的氢离子（H+，也就是质子）泵到膜外去了。这个过程需要耗费氧化葡萄糖放出的能量，因为我们下面就会看到，线粒体内膜的外部聚集着高浓度的质子。这是一个逆浓度运输。
由于这些质子泵的工作，大量质子被泵出去，又被限制在线粒体内膜和外膜之间的狭窄区域里，于是形成了一层薄薄的H+聚集区。H+的浓度，化学上有个很简单的量度，就是PH值，即酸性。因此内外膜之间的区域就形成了一个质子“水库”，具有酸性和正电荷。
线粒体内膜就像是水坝。它也是脂质膜，对于水溶性的质子来说是不通透的，因此外部质子浓度虽高，但不能自然渗透进来。记住我们前面的结论：逆浓度运输造成的浓度聚集本身就是一种势能。
ATPase就是泄洪道。它也是镶嵌在线粒体内膜上的蛋白质综合体，也是内外相通，但受控的蛋白质孔道。它利用的不是什么神秘的X分子，而是质子的回流。质子浓度势能的释放放出能量，这些能量就被用来生产ATP。
对于那些毕生浸淫在经典生物化学，不太熟悉生物膜动力的能量生物学家来说，这简直是玄而又玄的天书，没有比这更奇怪的场景了。不去使用一个简单的中介分子完成化学链路，而是转了这么多的弯，使用这么诡异的机理。再加上米切尔生造了大量的词汇来描述他的理论（比如米切尔把“质子水库”的酸度和电势能合起来叫做proton motive-force，“质子动力”，认为这是一种基本驱动力。听起来真像某种民科发明的词汇），整个文章写得既玄秘又武断。而且，他没有什么实验证据来支撑他的学说，基本上全是假设、推理，或者干脆忽略那些暂时解释不了的障碍。所有这些原因，使得米切尔的论文在1961年的能量生物学界受到的待遇，差到不能再差：有些人读完第一页就扔一边。有些人认为“他终于疯了”，有些人开口就骂，认为他不尊重整个学界前人的辛苦工作。或者“不做实验，不是化学家，偏要谈化学问题。”当时的两个权威：美国的Racker和瑞典的Slater，都是很优秀的学者，一开始还不像其他人那样对待他，试图去发现米切尔到底要说什么。但Racker在讨论中完全被米切尔的外星词汇搅昏，最终放弃了讨论。而Slater和米切尔的争辩火爆升级，在一个研讨会上，Slater被米切尔尖酸刻薄的口才气得“在走廊上乱跳，白色的胡子上下飞舞”。
米切尔成了英国科学界的笑料，1963年因为“脾气大造成的胃溃疡”退出了爱丁堡大学（其实是学校当局劝退他免得丢人），回到他的乡间别墅去养病。他花了两年时间舔伤口，顺便把乡间别墅翻修成了“音乐怪人”的巢穴，找到了一个相信他，而且有很强生物化学实验能力的女助手Moyle，在1965年卷土重来，成立了自己的研究所，一定要和整个能量生物学界斗到底。
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