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重磅！清华团队在蝙蝠基因中找到新冠病毒抑制剂

超级毒王”蝙蝠 ， 一个萌萌哒却开了挂的哺乳动物 。身上能携带超过 170 多种凶险无比的病毒 ， 如狂犬病毒、埃博拉病毒、SARS病毒、MERS病毒等 ， 但它自己却 “百毒不侵”…它们为什么携带大量剧毒却免受其害？人类能否可以从蝙蝠身上找到对付多种病毒的普适性思路？重磅！清华团队在蝙蝠基因中找到新冠病毒抑制剂
北京时间3月31日 ， 清华大学结构生物学高精尖创新中心、杜克-新加坡国立大学医学院、中国疾控中心、中科院动物研究所、美国杜克大学的研究团队联合在论文预印本网站BioRxiv在线发表了一项最新研究 ， “Orthogonal genome-wide screenings in bat cells identify MTHFD1 as a target of broad antiviral therapy” 。重磅！清华团队在蝙蝠基因中找到新冠病毒抑制剂
研究团队采用一种比较“笨”的方法 ， 对蝙蝠细胞的两万多个基因挨个进行筛查 ， 确定了数十个病毒复制所依赖的关键蝙蝠基因 ， 最后发现一个共同的新宿主基因：MTHFD1 。更令人惊喜的是 ， 研究团队最终发现宿主蛋白MTHFD1的抑制剂carolacton可有效抑制新冠病毒复制 。这项研究和其他新冠病毒的药物研究思路非常不同 ， 直接把目标定在了找到大多数病毒的“解药”上 。 清华大学主导的这项研究也不是专门为了针对COVID-19 ， 而是好奇得想解开“为啥蝙蝠百毒不侵”的谜团 ， 顺带把COVID-19也给解决了……重磅！清华团队在蝙蝠基因中找到新冠病毒抑制剂
从SARS、埃博拉到2019年的新冠肺炎 ， 病毒引起的传染性疾病一直严重危害全人类健康 ， 痛定思痛 ， 我们深刻体会到当务之急是对于广谱的抗病毒药物的研发 。传统的抗病毒药物以病毒蛋白作为靶点 ， 它们在应对不断出现的多种不同类别的病毒时很难发挥作用 ， 而且病毒也很容易通过突变自身基因而产生耐药性 。由于多种病毒在细胞内复制需要很多共同的宿主蛋白才能完成复制周期 ， 所以有没可能开发一种光谱性药物 ， 能同时抵抗多种凶残的病毒？这似乎可以从蝙蝠身上找到答案 。重磅！清华团队在蝙蝠基因中找到新冠病毒抑制剂
6500万年前 ， 一场地球浩劫导致了恐龙的大灭绝 ， 而蝙蝠幸存了下来 。没点看家本领怎么行？诸多证据支持蝙蝠是人类史上几次大规模致病病毒的共同天然宿主 ， 病毒从蝙蝠到某个中间宿主传播最导致疫情大爆发 。重磅！清华团队在蝙蝠基因中找到新冠病毒抑制剂
为什么蝙蝠能跟170多种剧毒和谐生存？1.蝙蝠是唯一会持续飞行的哺乳动物 ， 飞行造成它的基因跟其他哺乳动物或人都不同 ， 这个基因决定它的免疫通路会保持一定量的防御状态 ， 但不会免疫过激 。 当感染SARS等病毒时 ， 人最后会死于过度炎症反应 ， 但蝙蝠的炎症反应和先天免疫不会过激 ， 所以它很安全 。2.蝙蝠体内总是保持了一定量的干扰素表达 。 干扰素是一个很关键的抗病毒蛋白 ， 能在蝙蝠体内开启“全天候保护”的防御机制蝙蝠的生理学研究和基因组测序结果为解释其耐受病毒的能力提供了多种解释 ， 而功能基因组学筛选可以帮助我们进一步理解病毒感染蝙蝠细胞所需要的宿主因子 。重磅！清华团队在蝙蝠基因中找到新冠病毒抑制剂
基于以上背景 ， 研究团队开始用“穷举法”来对基因做筛选 。通过CRISPR和siRNA技术 ， 研究者分别构建了黑妖狐蝠肾上皮细胞的全基因组CRISPR文库和蛋白siRNA低表达文库 。 然后挨个敲除基因观察与流感病毒复制的反应 。 实验共敲除了21,300个不同的基因 ， 分别干扰了18,328个不同mRNA ， 从中找到了20多个病毒复制所依赖的宿主因子 。然后再拿腮腺炎病毒和察卡病毒来一遍 。结果还真让研究者给找到了！研究人员分别在两种文库细胞中发现了几十种可能的“材料” ， 其中两组都发现了同一个病毒关键宿主因子MTHFD1 。 同时 ， MTHFD1在蝙蝠体内表达量显著低于人类 。重磅！清华团队在蝙蝠基因中找到新冠病毒抑制剂
蝙蝠因为这种“材料”特别少 ， 所以病毒在它们体内的增殖效率很低 。 再加上蝙蝠超强的免疫系统 ， 导致病毒在蝙蝠体内很难像在人体中那样快速增殖 。重磅！清华团队在蝙蝠基因中找到新冠病毒抑制剂
研究团队进一步发现 ，MTHFD1的抑制剂carolacton ， 对于上述病毒的复制有非常强的抑制作用 。 这个现象在蝙蝠和人类细胞都很显著 。Carolacton是一种天然产物 ， 被作为抗生素候选分子用于抑制细菌的菌膜生成 。令人欣喜的是 ， 通过与中国疾控中心合作 ， 研究团队发现carolacton也能有效的抑制新冠病毒在人体细胞中的复制 ， 而且抗病毒有效浓度远远低于细胞毒性浓度 ， 展示出了良好的成药性 。据悉 ， 研究团队后续将在动物感染模型上进一步对carolacton及其衍生物的抗病毒功能进行临床前测试 ， 希望能将其作为一种广谱抗病毒药物早日推向临床 。


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