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「」狡猾的癌细胞，是如何给自己披上“隐形外衣”的？


来源：健康界UGC
作者：汉鼎好医友
真是由于癌细胞的自我隐藏 ， 让癌症治疗变的困难重重 。
很早以前 ， 科学家就注意到 ， 细胞会像秋天的落叶那样“优雅地自我了结” 。 它们死得很有规律 ， 似乎是按照编好的“程序”进行的 ， 该过程也被称为“程序性细胞死亡” 。
「」狡猾的癌细胞，是如何给自己披上“隐形外衣”的？
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在健康的人体中 ， 细胞的生生死死总是处于一个良性的动态平衡中 ， 如果这种平衡被打破 ， 人就会患病 。 如果该死的细胞没死 ， 就可能导致细胞恶性增长 ， 导致癌症 。
癌症是众病之王 ， 在与癌细胞的长期斗智斗勇中 ， 人类逐渐看清了这个“敌人”的狡猾之处 。
癌细胞可以通过高表达程序性死亡配体1 (PD-L1) ， 来结合免疫T细胞表面的程序性死亡蛋白1 (PD-1)受体 ， 导致T细胞减少增殖或失去活性 ， 从而失去识别和打击肿瘤细胞的能力 。 借此 ， 癌细胞躲过了免疫攻击 ， 肆无忌惮地疯长 。
近年来 ， 免疫疗法的问世为癌症治疗带来了革命性巨变 。 包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和阿替利珠单抗在内的PD-1/PD-L1抑制剂成为免疫治疗的主力军 。 这些药物通过不同途径抑制PD-L1/PD-1的相互作用 ， 逆转肿瘤免疫逃逸机制 ， 重新激活T细胞 ， 让它恢复识别肿瘤和攻击肿瘤的能力 ， 从而控制肿瘤进展 ， 造就了一批又一批的癌症“超级幸存者” 。
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【「」狡猾的癌细胞，是如何给自己披上“隐形外衣”的？】
尽管这些免疫检查点抑制剂已在多种癌症(尤其是非小细胞肺癌)中发挥了显著疗效 ， 但癌细胞究竟如何过度表达PD-L1以保护自己免受免疫系统攻击 ， 仍是一个谜 。
为此 ， 美国德克萨斯大学西南分校的分子生物学副教授Kathryn A. O’donnell博士团队开始广泛研究 ， 看哪些基因可能作为调节因子在非小细胞肺癌(NSCLC)中制造PD-L1 。 该研究结果发表在《自然·癌症》网络版上 。
研究人员使用CRISPR“基因魔剪”技术 ， 像分子剪刀一样去除特定的基因 。 他们分别从一个人类NSCLC细胞系中去除19000个基因 ， 然后使用一种荧光PD-L1抗体来检测哪些细胞的PD-L1更多或更少 。
借此 ， 他们能识别那些会促进PD-L1生成的基因 ， 即正调节基因 ， 以及那些阻碍PD-L1生成的基因 ， 即负调节基因 。
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CRISPR技术(来源：UTSW)
令人惊讶的是 ， 他们发现 ， 制造PD-L1的有效抑制剂是一种称为UROD的基因 ， 它在血红素的生产过程中发挥关键作用 。 血红素是红细胞中携带氧气的关键物质 ， 同时也是维持体内平衡(内稳态)所必需的 。 为证实这些发现 ， 研究人员使用了其他方法来去除NSCLC细胞中的血红素 ， 这也触发了肺癌细胞产生更多的PD-L1蛋白 。 当将耗尽UROD的肿瘤植入健康小鼠后 ， 它们的生长速度明显快于缺乏有效免疫系统的小鼠 。
进一步的实验表明 ， 阻碍血红素的合成 ， 开启了一种被称为综合应激反应(ISR)的通路 ， 这种通路被细胞广泛用于处理各种应激状况 ， 如缺氧、毒素或营养缺乏 。 在这种情况下 ， NSCLC细胞利用一种特殊的机制 ， 依靠一种被称为eIF5B的蛋白质来增加PD-L1的生成 。 即使不干扰血红素的合成 ， 只要用这种单一的蛋白质刺激细胞 ， 就可以增加PD-L1的生成 。
研究团队通过检查各种癌症中过量生成或生成不足的基因的数据库 ， 发现编码eIF5B的基因在肺癌中经常过量生成 ， 这在肺癌患者中是预后不良的一个标志 。
“开发专门针对这种蛋白或其他参与制造PD-L1的蛋白质的新药 ， 有望提高现有免疫治疗药物的成功率 。 ”O'Donnell博士说 。


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