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扶不起的新冠神药

扶不起的新冠神药AI财经社扶不起的新冠神药
撰文 /游勇编辑 /严冬雪01《新英格兰医学杂志》发了一篇病例报告 ， 详细描写了美国首例新冠患者的治疗过程：这名年仅35岁的男子从武汉返回美国 ， 发烧咳嗽 ， 几天后 ， 就开始呼吸急促、需要吸氧 。 2020年1月20日 ， 他被送到华盛顿州的医疗中心 ， CT结果显示肺部已有阴影 。病人的情况在恶化 ， 但在新病毒面前 ， 医生束手无策 。 防疫中心的官员建议尝试在研药物 ， 并点名了吉利德公司在研的瑞德西韦 。在研药物没有通过大规模临床试验 ， 原则上不能给病人使用 。 但又不能眼睁睁看着病人痛苦死去 ， 所以有所谓的“同情用药”的制度——在相关部门批准后 ， 药企免费提供在研药物 ， 但不对药效和后果负责 。对药企而言 ， 同情用药不仅显得非常有人道主义精神 ， 还能测试药物的临床反应 ， 加快新药的研发 。 一举多得 ， 所以他们对同情用药往往非常热情 。新冠疫情爆发后 ， 吉利德马不停蹄把瑞德西韦送到医院 。 第二天 ， 那位美国患者的情况就有所好转 。 这个消息让吉利德公司兴奋不已 ， 开始在全球范围内组织更大规模的临床试验 。4月29日 ， 美国国立卫生研究院牵头的瑞德西韦临床试验给出了结果 。 试验在全球1063名住院的新冠患者身上进行 ， 他们来自美国、欧洲、亚洲等68个地点 ， 病情较重 。 结果比较乐观：服用瑞德西韦后 ， 死亡率从11.6%降低到了8% ， 患者恢复的中位时间从15天减少到了11天 。吉利德是一家传奇药企 ， 历史不长 ， 但习惯不走寻常路 ， 出了很多神药 ， 比如最成功的HIV药物、能根除治愈丙肝的特效药、抗流感明星药达菲 。而瑞德西韦 ， 作为一款已研发近10年的药物 ， 早已针对不同疾病做了一连串试验 。 在一些细胞和动物实验中 ， 瑞德西韦显示出对SARS冠状病毒、MERS冠状病毒有效 。因此 ， 这一次 ， 它被认为是抗击新冠的潜在神药 ， 继承吉利德在新药研发上的荣光 。 所以 ， 在各国疫情中 ， 瑞德西韦频频出现 ， 呼声最高 。 世卫组织的官员甚至公开说：我们认为目前只有一种药物可能有真正的疗效……那是瑞德西韦 。 他在公共场合放话的时候 ， 瑞德西韦针对新冠的临床试验都还没来得及做 。吉利德看起来也信心很足 ， 一边做临床试验 ， 一边加速扩大瑞德西韦的产能 ， 一旦证明有效 ， 马上就可以大量投放市场 。 瑞德西韦蹉跎十多年、砸下数十亿美元后 ， 终于有望打一场翻身仗 。可就在美国试验以为找到了新冠药物时 ， 来自中国的研究却给吉利德泼了一盆凉水 。美国试验宣布好消息的几天前 ， 曾出了个幺蛾子——一份将要在学术期刊发表的报告手稿被泄露 ， 刊登在世卫组织的网站上 。 手稿有关另一个瑞德西韦临床试验 ， 结果显示瑞德西韦对新冠并无效果 。尽管这份泄密文件很快从世卫网站撤下 ， 吉利德的市值还是在一天内蒸发了44亿美元 。不知道是否纯属巧合 ， 4月29日 ， 美国公布试验结果的同一天 ， 《柳叶刀》发表了由中日友好医院曹彬牵头的另一个瑞德西韦临床试验结果 。 这是全球针对瑞德西韦治疗新冠的首个随机、双盲临床试验 ， 地点选在了武汉金银潭医院 ， ——武汉收治新冠患者最多的医院 。双盲临床试验 ， 即将患者分为两组 ， 一组吃药 ， 一组吃安慰剂 ， 但患者不知道自己吃的是药还是安慰剂 ， 医护人员也不知道发给病人的是药还是安慰剂 。 这种做法最大程度地保证实验的有效性和结论的正确性 ， 排除了心理因素的干扰 ， 而心理在很多疾病治疗中都占据很大决定因素 。由于起步最早 ， 中国的这个研究非常受期待 ， 最终的结论却与美国专家几乎相反：与安慰剂相比 ， 瑞德西韦治疗新冠并没有显著的益处 。值得一提的是 ， 曹彬发布的中国试验结果数据 ， 与几天前世卫网站不慎泄露的手稿如出一辙 ， 正是同一个试验 。正因如此 ， 有阴谋论者猜测 ， 由于此前的世卫泄露事件 ， 美国试验才抢着在同一天发布结果 ， 以冲抵曹彬试验结果发布后对吉利德的不良影响 。不过 ， 因为曹彬的临床试验样本数量不足 ， 被认为不具有统计学意义 。 样本数不够的原因之一是研究标准过于严苛 ， 比如要求必须是重症患者 ， 要在发病12日内参与临床测试 ， 而且在加入测试前30日内都没有接受过其他药物治疗——层层筛选后 ， 根本找不到这么多符合条件的患者 ， 最终只入组了237人 。但在曹彬看来 ， 试验结果足以说明瑞德西韦不是新冠特效药 。 用《新英格兰医学杂志》的话说 ， “This was a heroic effort.（这是一次英勇的尝试）” ， “thetrial results were disappointing.(实验结果令人遗憾)” 。02瑞德西韦真的是命途多舛 。2016年3月 ， 美国陆军传染病医院用瑞德西韦治疗感染埃博拉病毒的恒河猴 。 结果喜人 ， 6只猴子经过12天瑞德西韦的治疗后 ， 存活率100% ， 临床症状显著改善 。对猴有效 ， 按理说大概率对人也有效 。 两年后 ， 刚果（金）在世卫组织倡议下启动了埃博拉新药的双盲试验 ， 同场竞赛的还有其他三款新药 。按计划 ， 这项临床试验要历时5年 ， 谁也没想到 ， 9个月后就提前停止了——499名患者中 ， 接受瑞德西韦治疗的患者死亡率最高 ， 达到了53% ， 远高于其他药物 。瑞德西韦在埃博拉这一战输得很彻底 ， 其他两款新药获得了治疗埃博拉的资格 。 2016年9月和2018年12月 ， 瑞德西韦又进行了两次关于埃博拉的临床研究 ， 仍以失败收场 。 瑞德西韦也因此未能得到美国FDA的上市批准 。新药研发确实是个高风险、高回报的行业 ， 不仅耗资巨大 ， 动辄数亿乃至数十亿美元的投入 ， 而且研发周期长达10年甚至更久 。 瑞德西韦至今尚未在全球任何一个国家得到上市许可 ， 其关键原因是无法被证明对某一类疾病有效 。但有伟哥（万艾可）的传奇在前 ， 每个在研新药都会反复尝试对不同疾病的疗效 。 辉瑞公司曾经针对心脏病开发的万艾可 ， 研发中误打误撞 ， 最终成就了一段男科传奇 。 只要人类不灭 ， 万艾可就源源不断为辉瑞带来收入 。只是一种新型传染病不像流感 ， 后者每年都有大量的病例供测试研究 。 经过漫长的研发之后 ， 瑞德西韦曾陆续试验治疗的SARS、埃博拉、中东呼吸综合症（MERS）在全球都没几例了 。 新药的验证找不到患者了 ， 不得不搁置 。 有些东西错过了就很难再回头 。这几天 ， 美国FDA（美国食品药品管理局）紧急批准了瑞德西韦在重症临床使用 ， 这不意味着正式批准上市 ， 只是特殊时期的一种特殊对待 。 毕竟 ， 人口才3.3亿的美国已累计确诊新冠超过121万人 。也就是说 ， 在没有更好的治疗方案之前 ， 人民的希望只能勉强顶上 。03如果说刑法遵循的是无罪推定 ， 药品研发则遵循有罪推定 。 你得证明你的药有效且对人体无害 ， 光在老鼠或者猴子上做了实验还不够 ， 还要在人身上做临床试验 ， 一个人有效也不够 ， 要有一大批人验证了才行 。说到底 ， 药是治病救人的东西 ， 容不得闪失 。临床试验通常分为三期 ， 第一期验证药品是否安全 ， 能不能治病咱另说 ， 至少不能吃了有害 。 第二期和第三期的作用相似 ， 都是为了验证药效 ， 只不过相比于第二期 ， 第三期的规模会更大 ， 临床试验的患者更多 ， 要充分证明有用 ， 且对大多数人有效 。被公认为标准方法的随机对照双盲试验 ， 个中理念得感谢一位叫奥斯汀·布莱德福·希尔的英国人 。1947年 ， 希尔在伦敦开展一项临床试验 ， 评估链霉素对肺结核的疗效 。 肺结核在当年是白色瘟疫 ， 死亡率极高 。 鲁迅在《药》里就描述过 ， 在旧社会 ， 吃人血馒头被认为能治肺痨（肺结核） ， 但实际并没有任何作用 。 而鲁迅本人也是因肺结核去世的 。希尔当时招募了107名肺结核患者 ， 分成两组 ， 55人接受链霉素加卧床休养治疗 ， 剩下52人只是卧床休养 ， 而且医生对患者的治疗情况也不了解 。 这是最早的一个医学双盲试验 。6个月后 ，经过链霉素治疗的患者超过80%有明显改善 ， 而卧床休息的人只有1%的人得到了改善 。 看起来效果已经足够明显了 ， 但希尔跟踪病人5年后发现 ， 服药组只有30%的人还活着 ， 而对照组也有25%的生存 。 两者之间的差异突然就失去了对比性 ， 后来才发现是病人耐药了 。但配合着另外一种药物“氨水杨酸”使用时 ， 不仅对肺结核治疗有效 ， 耐药情况也大大减少 。 靠着这种严谨态度 ， 肺结核成了可治愈的疾病 ， 希尔倡导的随机对照双盲试验也延续至今 ， 成了现代医学中最重要的药效评估方法 。《我不是药神》里的格列卫 ， 现实中叫格列宁 ， 是治疗慢性白血病的神药 。 这款药从发现费城染色体 ， 到美国FDA的加速批准 ， 前后耗时41年 。格列宁也经历了三期临床试验 。 临床试验进行到第二期 ， 疗效就非常明显 ， 患者的无进展生存率达到了89.2% 。 在它诞生前 ， 只有30%的慢性白血病患者能活过5年 。不得不说 ， 在一种新疾病面前 ， 人类总是非常被动 ， 疫苗和新药都无法在短时间内诞生 。 新冠全球大流行后 ， 各国第一时间只能依赖老药新用 ， 疫情也成为药企巨头角力的主战场 。在吉利德之后 ， 2020年4月20日 ， 另一家药企巨头诺华搞了一项FDA三期临床试验 ， 以评估羟氯喹对新冠肺炎的治疗效果 。 羟氯喹是已经批准上市的药物 ， 此前主要用于治疗疟疾 。这项试验将有大约440名患者 ， 随机分为三组：第一组接受羟氯喹治疗 ， 第二组接受羟氯喹联合阿奇霉素治疗 ， 第三组接受安慰剂 。用一次次临床试验筛选药物 ， 是一个不断试错和摸索的过程 。 残酷的是 ， 有时排除到最后也可能没有正确答案 。04连花清瘟就遭遇了双盲临床试验的尴尬 。 在人们热议“人民的希望“时 ， 一种神奇的东方神药“连花清瘟”出现国际视野 ， 据说对新冠病毒有很好的抑制效果 。连花清瘟的出现时间并不长 ， 当年是以岭药业创始人、也是中科院院士吴以岭牵头研制 ， 主要为了对付非典 。它的第一次高光时刻出现在2009年 。 当时甲流H1N1横行 ， 连花清瘟搞了一次甲流H1N1的循证医学研究 ， 在全国范围内收集了大量病例 ， 涵盖了各主要发病年龄段、各种症状的患者 。试验分两组：一组用连花清瘟 ， 一组用吉利德的抗流感神药达菲 。 结果令人振奋 ， 连花清瘟胶囊在抗病毒方面与达菲没有差异 ， 且在缓解症状方面甚至优于达菲 。 关键是还便宜 ， 只要达菲八分之一的价格 。和当年非典时的板蓝根一样 ， 连花清瘟一举成为网红 ， 这几年的大型流感背后 ， 都能看到它的身影 。 新冠疫情在海外爆发后 ， 不少海外留学生收到了大使馆派发的健康包 ， 里面除了口罩、湿巾 ， 往往还有两盒连花清瘟胶囊 。4月14日 ， 中国国家药监局批准了连花清瘟胶囊和连花清瘟颗粒治疗新冠药物 ， 自此 ， 以岭药业可以更新说明书 ， 在里面骄傲加上“治疗新冠肺炎轻症”的字句 。 这也是全球第一个正式获批治疗新冠的药物 。其实早在2016年 ， 连花清瘟在美国就进入了FDA二期临床研究 ， 这也是中国第一个进入美国FDA临床研究的抗流感中药 。 但到目前为止 ， 始终停留在那个阶段 ， 并无下文 。同病相怜的还有天士力药业的复方丹参滴丸 ， 2016年的圣诞节 ， 这个小药丸就在美国FDA那里做完临床三期试验了 。 结果复活节感恩节万圣节圣诞节轮了好几圈 ， 至今还没获批上市 。不一定是它们不行 ， 只是中药出海的吃亏之处在于验证方法 。 中医讲究的是辩证 ， 同病异治 ， 对症下药 ， 是穴位、经络和气理调节；西医则认临床试验和循证医学 ， 动刀解剖 ， 打针吃药 。中药的这种特性决定了其很难遵循双盲标准 ， 因为不可能上千人同时同地吃同一种药 。 所以 ， 中药到底对治病起了多大作用 ， 一直没有办法准确评估 。 有的人老喜欢说中药是安慰剂 ， 但在广大中医爱好者看来 ， 这无疑是对老祖宗几千年智慧的侮辱 。无论连花清瘟 ， 还是瑞德西韦 ， 不论中洋 ， 在新冠治疗名录上 ， 特效药的前路依旧漫长 。05由于渴求特效药、神药 ， 人类在这档子事上并非没有教训 ， 最著名的是上世纪五十年代的反应停事件 。1953年 ， 瑞士诺华制药的前身沙巴药厂合成了一种名为沙利度胺的药物 ， 起初打算作为抗菌药物 ， 但实验结果显示没有抗菌活性 ， 却有镇静作用 ， 最终被一家德国的小药厂葛兰泰看中 。葛兰泰一开始是想着治疗癫痫 ， 结果疗效不好 。 后来发现 ， 沙利度胺能抑制妊娠反应 ， 这是一个非常庞大的市场 ， 每年都会有大量的孕妇饱受困扰 ， 尤其是二战后 ， 欧美各国又迎来了生育高峰 。当年药物的审批比较宽松 ， 简单做点试验证明安全有效就能获批 。 1957年 ， 沙利度胺正式在欧洲市场上销售 ， 效果立竿见影 ， 号称只要吃了 ， 妊娠反应就停了 ， 所以外号叫“反应停” ， 搭配广告语“孕妇的理想选择” ， 月销量高达1吨 。当这款网红药打算在美国上市时 ， 却被FDA负责审批的凯尔西拒绝了 。 这位新来的官员发现 ， 反应停的安全性评估几乎都来自动物实验 ， 包括老鼠、兔子和狗 ， 而且已有报道称 ， 猴子在服用后出现过胎儿畸形 。 凯尔西怀疑该药会对孕妇有副作用 ， 影响胎儿发育 ， 极力反对反应停的上市 。后来的事实证明 ， 凯尔西的坚持是对的 。 新生儿中陆续出现一种非常罕见的畸形症状——海豹肢症 ， 四肢像海豹一样 ， 要么没有长出手脚 ， 要么非常短 ， 而那些孕妇都服用了反应停 。那是医药史上的耻辱一页 ， 当时反应停被销往了46个国家 ， 造成了一万多名婴儿患上了海豹肢症或者直接夭折 。 虽然反应停最终被各国强制撤回 ， 葛兰泰公司被起诉至破产倒闭 ， 但对成千上万家庭造成的创伤是永远无法弥补的 。尽管后果惨重 ， 但沙利度胺终于将功补过 ， 和万艾可一样墙内开花墙外香 。 1998年 ， FDA批准沙利度胺用于治疗麻风结节性红斑 ， 2006年再次批准用于治疗多发性骨髓瘤 。 同样一款药 ， 用在了对的地方就是神药 。但什么才是对的地方 ， 就需要无数个临床试验来验证 。事实上 ， 反应停事件更大的意义在于 ， 促成了《科夫沃-哈里斯修正案》的通过 。 这是世界药品史上最著名、最重要的法案 。 该法案明确 ， 所有药物的上市申请都必须包含药物安全性、有效性的“实质性证据” 。海豹儿悲剧却让FDA一举成名 ， 威望空前 。 FDA很快对3443个药物重新进行评价 ， 对有效性没有实锤证据的药物撤销上市资格 ， 其中2252个有效 ， 1015个无效 ， 167效果未定 。 当年 ， 很多被批准上市的药物虽然无害 ， 但其实是无效的 ， 更像是安慰患者的保健品 。凯尔西本人因为极力抵制反应停上市 ， 拯救了成千上万家庭 ， 成了美国的英雄 ， 获得了总统颁发的奖章 。从来就没有什么奥特曼 ， 也不靠蜘蛛侠 ， 要赢得与自然的抗争胜利 ， 只能指望一次次的务实探索 。


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