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反向遗传学让疫苗研发更高效 重建新冠病毒开辟研发新思路( 二 )


虽然新冠肺炎病例已大规模出现 ， 但不同地域毒株常存在差异性 ， 且出于生物安全的考虑 ， 无法在全球范围内任意运输 ， 导致众多科研机构因缺乏新冠病毒资源而难以快速鉴定病毒、验证相关疫苗或治疗药物的有效性 。
“新冠病毒重建技术的突破 ， 使得处于不同国家与地区的科学家 ， 能够在各自所处的高等级生物安全实验室内 ， 借助大肠杆菌、酵母菌等基因工程常用微生物 ， 合成当前数据库里具有完整基因组序列的新冠病毒活毒株 。”程通说 ， 这有助于解决相关药物评价的关键资源问题 ， 将加快针对新冠病毒的检测、治疗和预防手段的研发 。
另一方面 ， 重建病毒还为发现毒力位点与作用机制等提供了工具 。通过对新冠病毒进行基因敲除、改变以及其他加工修饰 ， 研究这些基因改造对其致病性的影响 ， 有助于深入了解病毒致病机制 ， 发现可用作药物靶点的新型毒力基因 。
此外 ， 通过给病毒加上荧光蛋白等可视化标记 ， 还可实现病毒感染实时监控 ， 从而优化现有新冠病毒的细胞与动物感染模型 ， 为相关疫苗与药物高通量快速筛选进一步提供方便 。
目前 ， 国内外科研机构在重建病毒过程中 ， 尚无法脱离反向遗传学范畴 。科研人员大都是基于在大肠杆菌或酵母菌等基因工程类微生物内 ， 克隆与改造病毒遗传物质 ， 然后将提纯的病毒基因组转运到宿主细胞中进行活病毒的组装生产 。
《科学》杂志曾经报道的脊髓灰质炎病毒重建 ， 由科研人员使用无细胞体外系统完成 。由于需要基于该病毒的基因组序列信息来进行实验 ， 当时就将其归属于一种特殊的反向遗传学操作方式 。
应用日益广泛 但须受到严格监管且符合科学伦理
当前 ， 反向遗传学技术不仅在不同种类病毒研究上得到非常普遍的应用 ， 而且在疫苗和药物研发上也展现出重要的应用价值 。
程通举例说 ， 基于反向遗传学技术改造减毒活疫苗的研究 ， 已在包括2009甲型H1N1流感病毒、登革热病毒、禽流感病毒、水痘—带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、人巨细胞病毒等多种病毒中取得重要进展 。
其中 ， 2009甲型H1N1减毒活疫苗已上市并广泛接种 ， 水痘—带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、人巨细胞病毒和登革热病毒等病毒的反向遗传改造减毒活疫苗 ， 已进入临床试验阶段 。
此外 ， 基于反向遗传学技术合成的减毒病毒载体或溶瘤病毒类药物 ， 已广泛用于基因治疗与肿瘤治疗临床研究 。2015年 ， 美国食品药品监督管理局（FDA）批准首个溶瘤病毒类药物T-VEC用于治疗晚期黑色素瘤；2017年 ， 美国杜克大学研发的溶瘤脊髓灰质炎病毒 ， 获得了FDA的批准 ， 用于治疗神经胶质瘤 。
除了用于重建病毒 ， 反向遗传学技术在细菌等其他微生物 ， 以及植物相关研究上也有广泛应用 ， 并取得了较大进展 。
“在细菌研究方面 ， 反向遗传学技术在B群脑膜炎球菌疫苗、肺炎链球菌多价疫苗、肺炎衣原体疫苗、炭疽杆菌疫苗等多种细菌性疾病疫苗的研制中 ， 获得了成功应用 。”程通说 。其中 ， B群脑膜炎球菌通用疫苗的成功研制是运用反向遗传学技术研发细菌疫苗的经典案例 。
B群脑膜炎球菌是流行性脑脊髓膜炎的病原菌 ， 可导致儿童与青少年患急性化脓性脑膜炎和败血症 。然而长期以来 ， 科学家们应用传统技术研制有效和广谱的预防疫苗 ， 一直无法获得成功 。


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