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医药观澜|开发治疗慢性乙肝，罗氏CpAM和TLR7激动剂联合疗法在华获批临床！


▎药明康德内容团队报道
根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示信息 ， 罗氏（Roche）公司的RO7049389片和RO7020531片联合疗法在中国获得多项临床试验默示许可 ， 适应症为联合治疗慢性乙型肝炎 。 RO7049389是一种乙型肝炎病毒（HBV）衣壳蛋白装配抑制剂 ， 可通过抑制衣壳蛋白装配达到影响病毒复制的作用 。 RO7020531是一种toll样受体7（TLR7）激动剂 。 目前 ， 这两种药物在全球范围内均处于2期临床阶段 。
医药观澜|开发治疗慢性乙肝，罗氏CpAM和TLR7激动剂联合疗法在华获批临床！
本文插图

截图来源：CDE官网
慢性乙型肝炎病毒感染在全球范围内是导致肝脏疾病的常见原因 ， 在东南亚地区疾病负担尤其严重 。 根据世界卫生组织（WHO）估计 ， 全球有大约2.57亿HBV感染患者 。 目前 ， 虽然疫苗、核苷/核苷酸类似物(NUC)等已经能够降低新感染率 ， 并延缓肝病的进展 ， 但科学和医学界并不满足于现状 ， 他们已经开始共同努力 ， 开发旨在治愈这一感染的创新抗病毒药物和免疫学疗法 。
RO7049389和RO7020531就是罗氏开发的两款拟用于慢性乙肝治愈性治疗的在研创新药物 。 RO7049389：衣壳蛋白装配抑制剂
HBV衣壳由核心蛋白装配而成 ， 在逆转录以前 ， HBV逆转录酶 ， HBV前基因组RNA(pgRNA)需要被衣壳蛋白正确包裹 。 因此 ， 阻断衣壳蛋白装配 ， 或加快衣壳蛋白降解 ， 都会阻断衣壳装配过程 ， 从而影响病毒复制 。 此外 ， 构成核心蛋白二聚化基序及装配结构域的N-端149个氨基酸残基没有人体蛋白质同源序列 。 所以 ， 衣壳蛋白装配抑制剂被视为抗乙肝药物开发的新靶点 。
RO7049389是罗氏公司开发的一种小分子I类HBV核心蛋白质变构调节剂（CpAM） 。 它可通过诱导异常乙型肝炎病毒核心聚集体的形成 ， 导致有缺陷的衣壳组装从而抑制HBV复制 ， 并可能恢复宿主对HBV的免疫应答 。 在体外基于细胞和体内动物模型的测定中 ， RO7049389可有效抑制HBV复制 。
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图片来源：参考资料[3]
根据罗氏在2019年第54届欧洲肝脏研究学会年会(EASL)年会上公布的一项1期临床数据 ， 所有队列均显示HBV DNA和RNA显著下降 ， RO7049389在慢性HBV感染患者给药28天后表现出较好的抗HBV活性 ， 且耐受性良好 。 中国药物临床试验登记与信息公示平台显示 ， 罗氏已在健康中国受试者中完成了一项随机、开放的1期临床试验 ， 以评估在单次和多次口服给药剂量递增后RO7049389单药疗法相比安慰剂的安全性和耐受性 。 此外 ， RO7049389还正在开展一项非随机化的国际多中心（含中国）2期临床 ， 旨在慢性乙型肝炎患者中评估RO7049389与NUC和聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)联用的安全性和有效性 。
RO7020531：TLR7激动剂
RO7020531是罗氏开发的一种TLR7激动剂RO7011785的双重前药 ， 属于口服小分子化合物 。 TLR7激动剂能够激活人体的B细胞和T细胞活性与细胞因子 ， 进而增强人体的宿主免疫活性来清除体内全部乙肝病毒 。
RO7020531可通过RO7011785离体刺激人外周血单个核细胞（PBMC)引发诱导IFNα和各种细胞因子和趋化因子 ， 如TNFα、IL-6和IP-10的产生 。 罗氏目前正在开发该药用于慢性乙型肝炎的治疗 。
前期研究显示 ， RO7020531在小鼠模型中的抗HBV作用呈现药物剂量依赖性 ， TLR7激动剂可显著降低血清HBV DNA和慢性乙型肝炎的乙肝表面抗原水平（HBsAg） 。 在2019年亚太肝病学年会（2019APASL）上 ， 罗氏发表了RO7020531在健康中国志愿者中开展的1期临床研究结果 。 研究显示 ， 单剂量的RO7020531在中国健康志愿者中具有良好的安全性和耐受性 ， 没有严重的不良反应 。
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