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癌症肿瘤|肺腺癌研究重大进展：多组学整合精准医学研究( 二 )



癌症肿瘤|肺腺癌研究重大进展：多组学整合精准医学研究
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【癌症肿瘤|肺腺癌研究重大进展：多组学整合精准医学研究】图2 DNA、mRNA以及蛋白质水平SNVs的变化
随后 ， 作者们对肿瘤组织与邻近非肿瘤组织的蛋白质组学特征进行了对比 。 通过主成分分析对比 ， 作者们发现肿瘤组织与邻近非肿瘤与组织之间存在明显的边界 ， 说明肺腺癌发生和发展过程中存在异常的蛋白质组学景观 。 基因集合富集分析（Gene set enrichment analysis, GSEA）证明肿瘤中富集的蛋白主要参与的信号通路包括蛋白酶体、糖酵解/糖异生途径、核糖体、泛素化介导的蛋白水解作用、核酸切除损伤以及细胞周期相关信号通路等 ， 而邻近非肿瘤区域主要富集的相关信号通路是参与肺部生理功能的基因 ， 包括细胞外基质受体相互作用、紧密连接、ABC转运蛋白等 。
为了对单个肺腺癌驱动基因突变是如何影响蛋白质组和相关信号通路的 ， 作者们对包含和不包含LUAD驱动基因突变的病人中蛋白质组学区别进行检测 。 作者们发现有四个驱动基因突变与245个蛋白质表达存在显著的正相关性或者负相关性 。 其中大多数蛋白的变化都与TP53和EGFR突变相关 ， 同时前人的研究也集中在TP53与EGFR在LUAD预后预测方面【11】 。 为了进一步建立遗传改变与下游信号通路之间的关系 ， 作者们对病人中具有或不具有TP53和EGFR突变的蛋白质组学谱进行分析 。 通过分析发现 ， 同时具有两种突变的病人预后结果不佳 ， 并且出现包括氧化磷酸化、脂肪酸代谢在内的多种代谢相关的信号途径下调以及致瘤信号通路上调 。
为了对肺腺癌的患者进行进一步分类以及对各分型临床治疗效果进行评估 ， 作者们通过分子以及临床特征将这些肺腺癌患者分为I型、II型和III型（图3） 。 其中 ， I型与代谢和细胞微环境密切相关（Environment and metabolism high, EM-H） ， 主要为临床早期人群 ， 预后良好；III型（Proliferation and proteasome, PP）与细胞稳态及增殖密切相关 ， 其主要为临床中后期人群 ， 呈现出肿瘤分化程度较低 ， 且预后最差；II型则是I型和III型的过渡状态 ， 其人群预后程度介于I型和III型之间 。 基因组信息显示 ， II型肺腺癌病人具有最高频率的EGFR突变而III型的肿瘤突变负荷最大 。 蛋白质组学的特征确认HSP 90β可以作为LUAD的预后预测标记物 ， 同时也鉴定出了一系列蛋白质作为潜在的药物靶点 ， 其中的很多均已知与癌症的发展过程相关 。

癌症肿瘤|肺腺癌研究重大进展：多组学整合精准医学研究
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图3 肺腺癌患者分型与多种变量之间的相互关系
总的来说 ， 该工作通过多组学整合分析为临床方面理解肺腺癌的发生发展过程提供了重要的工具 ， 同时也为未来在肺腺癌的精准医学发展以及临床治疗方面铺设了转化基础 。
据悉 ， 中国科学院上海药物研究所谭敏佳研究员、国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院肖汀研究员、军事科学院军事医学研究院、国家蛋白质科学中心（北京）贺福初院士、上海交通大学李婧教授以及军事医学研究院、国家蛋白质科学中心（北京）汪宜研究员为该论文的共同通讯作者；中国科学院上海药物研究所博士后徐骏宇、军事科学院军事医学研究院、国家蛋白质科学中心（北京）博士后张春潮、国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院博士生王想、中国科学院上海药物研究所助理研究员翟琳辉以及上海交通大学博士生马一鸣为该论文共同第一作者 。 军事科学院军事医学研究院、国家蛋白质科学中心（北京）钱小红研究员、秦钧研究员、国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院程书钧院士和毛友生主任、首都医科大学宣武医院张毅主任、天津宝坻医院王广舜主任、复旦大学王飞教授等团队也参与了该研究工作 。


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