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肿瘤|消化道肿瘤十大明星靶点强势来袭，靶向免疫新药新方案不断( 四 )


Onvansertib二线治疗KRAS突变mCRC患者的一项Ⅰb/Ⅱ期研究被纳入2020 ASCO的壁报展示。研究共入组12名患者，均接受onvansertib+伊立替康+贝伐珠单抗治疗。Ⅰb期为剂量递增研究，患者接受onvansertib12、15、18mg/m2治疗，Ⅱ期为队列扩展研究。共有9例患者可评估，主要研究终点为ORR，次要终点为PFS。
研究结果表明，所有患者的ORR为44.4%，4例患者达到PR（部分缓解），其中2例患者有确定的PR，4例患者达到SD（疾病稳定）；DCR为89%；所有患者的PFS均>6个月。基线时，9名患者中有8名患者检测到KRAS突变，第一个治疗周期内，5例KRAS突变患者出现了无法检测到的KRAS突变水平。
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3、TAS-102首次入选RAS野生型肠癌姑息治疗三线方案
此次TAS-102入选是基于两项研究（国际RECOURSE研究以及亚太TERRA研究）的研究结果。国际RECOURSE研究共入组800名mCRC患者，亚太TERRA研究共入组406名患者，所有患者均接受TAS-102治疗。研究结果表明，TAS-102显著降低疾病进展风险（分别为52%和57%），显著降低死亡风险（分别为32%和21%）。
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TAS-102已于2019年9月获国家药品监督管理局批准用于标准化疗失败的晚期结直肠癌患者的后线治疗。因此目前国内晚期结直肠癌患者的三线或后线治疗包含三个推荐药物：瑞戈非尼、呋喹替尼以及TAS-102。
胆道肿瘤篇
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01 FGER靶点
目前FGFR新靶点靶向药研发如火如荼，发展方向从最早的多靶点抑制剂到全FGFR抑制剂再到选择性的FGFR抑制剂，针对该靶点的两款FGFR抑制剂pemigatinib和infigratinib均获得FDA授予快速审批资格。国内也有不少临床试验，相信不久将来必有硕果，用跨癌种的靶向精准治疗药物造福社会。
1、Pemigatinib：FGFR2融合，DCR为82%
Pemigatinib为口服的针对FGFR2融合的靶向药物，目前已获FDA批准上市，用于既往接受过治疗的FGFR2基因融合或重排的局部进展或转移性胆管癌（CCA）患者。该批准基于FIGHT202研究结果，显示ORR（客观缓解率）为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），DCR（疾病控制率）为82%。中位DOR（缓解持续时间）为7.5个月，中位PFS（无进展生存期）和中位OS（总生存期）分别为6.9和21.1个月。
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虽然国内未上市，好消息是，我司目前对接了这项临床试验，该临床试验要求患者一线系统化疗治疗失败即可，不管是否使用过仑伐替尼，有意者可在文末点击“阅读原文”进行报名。
2、Infigratinib：FGFR2融合/易位，DCR为83.6%
Infigratinib（BGJ398）是一种口服给药的选择性FGFR-TKI。一项研究纳入71例既往接受过系统治疗进展的患有FGFR2融合/易位的患者，结果显示ORR为26.9%，DCR为83.6%，中位DoR为5.4个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。
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3、BLU-554：针对FGFR4靶点，DCR为68%
BLU-554作用靶点是FGFR4（与FGF19配对），是一种强效、选择性小分子抑制剂。
在38例FGF19免疫组化阳性（IHC+）患者中，BLU-554治疗的ORR为16%，包括1例CR，DCR为68%。18例（49%）患者肿瘤负荷减小。38例FGF19 IHC+患者的最大肿瘤减小（根据靶病灶缩减衡量）见图。
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4. Derazantinib：泛FGFR抑制剂，针对FGFR2融合，突变/扩增均有效， DCR高达83%！
Derazantinib（BAL087，前称ARQ 087）是一种实验性、口服给药的泛FGFR激酶抑制剂。该试验是一项单臂2a期研究(NCT01752920)，共纳入44名肝内胆管癌患者，非随机分为三组，FGFR2融合组(N=29)、FGFR突变/扩增组(N=6)和无FGFR基因异常组(N=9)。
研究结果表明， FGFR2融合组、FGFR突变/扩增组ORR分别为21%和0%；DCR分别为83%和67%，没有FGFR2异常的患者DCR为22%；mPFS分别为5.7和6.7个月。
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5. TAS-120：泛FGFR抑制剂，解决FGFR耐药
TAS-120为高选择性不可逆的泛FGFR抑制剂，解决FGFR靶向耐药。获得FDA授予孤儿药称号。在1期试验中，该药治疗28例FGFR2融合胆管癌患者的ORR为25%，DCR达到79%。其中4例患者对infigratinib或者其他FGFR2 抑制剂耐药，接受TAS-102治疗后，2例患者产生了部分反应，另外2例患者病情稳定，持续了5到17个月。
02 IDH1/2靶点
胆管癌除了除了FGFR这个潜力靶点之外，另外引人注目的就是IDH1及IDH2突变。其突变率分别为8.2%和2.8%。IDH1及IDH2突变在肝内胆管癌中的突变频率最高。


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