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全球好药资讯|杜鲁特韦（INSTGRA ）治疗艾滋病临床数据及不良反应( 二 )


对整合酶抑制剂耐药的HIV-2病毒株:从感染了HIV-2且接受拉替拉韦治疗显示病毒学失败的受试者中获得分离株 ， 并构建位点导向性突变的HIV-2病毒 。 总体而言 ， 观察到的HIV-2 FC与相同途径突变中观察到的HIV-1 FC相似 。 多替拉韦对4种HIV- 2病毒(S163D、 G140A/Q148R、A153G/N155H/S163GE92Q/T97A/N155H/S163D) 的FC<5 。 多替拉韦对E92Q/N155H和G140S/Q148R的FC分别为8.5和17 。 多替拉韦、拉替拉韦和艾维雷韦对位点导向性突变的S163D野生型HV-2病毒具有相同的活性 ， 对其他突变HIV- 2病毒,拉替拉韦和艾维雷韦的FC范围分别为6.4至420和22至640 。
从接受拉替拉韦治疗显示病毒学失败的受试者中获得的临床分离株:使用Monogram Biosciences PhenoSense测定检查了30种对拉替拉韦(中位FC >81)基因型和表型耐药的临床分离株样本对多替拉韦(中位FC为1.5)的敏感性 。 对于含有G140S Q148H、 G140S Q148R、 T97A Y143R和N155H变化的分离株 ， 多贊拉韦的中位FC分别为3.75. 13.3、 1.05和1.37 。 使用Monogram Biosciences PhenoSense测定分析了来自接受过拉替拉书治疗患者中的705种拉替拉韦耐药分离株 。 对705种临床分离株中的93.9％ ， 拉替拉韦的FC ≤ 10 。
6、体内耐药:未接受过整合酶抑制剂治疗的患者
在未接受过治疗的受试者(SPRING-1、SPRING-2 、SINGLE和FLAMINGO研究) 中 ， 多替拉韦50 mg每日一次给药 ， 没有分离出INI耐药突变或治疗后出现的NRTI背景治疗耐药 。 在接受过治疗(但未接受过整合酶)的患者(在多替拉韦组n=354)中开展了SAILING研究 ， 第48周在接受多替拉韦出现病毒学失败的17例受试者中 ， 4例观察到治疗后出现的整合酶耐药性 。 在这4例受试者中 ， 2例受试者具有独特的R263K整合酶取代 ， 最大FC为1.93 ， 1例受试者具有多态性V151V/I整合酶取代 ， 最大FC为0.92 ， 1例患者先前存在整合酶突变并且推测接受过整合酶治疗或通过传播感染过耐整合酶的病毒(见[临床试验] ) 。
7、体内耐药:对整合酶抑制剂耐药的患者
VIKING-3检查了多替拉韦(加优化背景疗法)用于存在INI耐药的受试者 。 在24周内36例受试者(36/183) 出现了方案所定义的病毒学失败 。 在这些受试者中 ， 32例受试者具有成对基线和PDVF耐药数据用于分析 ， 17/32例 (53％) 受试者在治疗后出现突变 。 治疗后出现的突变和观察到的突变混合体为L74UM (n=1)、E92Q (n=2) 、T97A (n=9)、E138K/A (n=8)、G140S (n=2)、Y143H (n=1) 、S147G (n=1) 、Q148H/K/R (n=4) 、N155H (n=1)和E157E/Q(n=1) 。 治疗后病毒出现突变的17例患者中 ， 14例在基线或者既往携带Q148途径的病毒 。 另有5例受试者在第24周和第48周之间出现了PDVF,其中2例受试者治疗中出现突变 。 观察到的治疗中突变或混合突变是L741 (n= 1)和N155H (n=2) 。
8、对心电图的影响
在一项随机、安慰剂对照、交叉设计试验中 ， 42例健 康受试者以随机的顺序接受安慰剂、多替拉韦250 mg悬液(暴露水,平约为稳态时每日-次50 mg剂量的3倍)和莫西沙星(400 mg,阳性对照)单次口服给药 。 给药后24小时期间 ， 多替拉韦没有延长QTc间期 。 经基线值和安慰剂调整后 ， 基于Fridericia校正法的最大平均QTc变化(QTCF) 为1.99毫秒(单侧95％CI上限: 4.53毫秒) 。
9、对肾功能的影响
在一项开放、随机、3组、平行、安慰剂对照研究中 ， 纳入37例健康受试者 ， 接受多替拉韦50 mg每日一次给药(n=6)， 多替拉韦50 mg每日两次给药(n=13) 或安慰剂每日一次给药(n=12)， 连续14天 ，使用碘海醇作为探针评价多替拉韦对血清肌酐清除(CrCI) 和肾小球滤过率的影响 ， 使用对氨基马尿酸盐(PAH)作为探针评价有效肾血浆流量(ERPF)。 在治疗的第周观察到多替拉韦CrCI(发生中等程度下降 ， 这与临床研究观察结果一致 。 这些数据支持体外研究结果 。 体外研究提示 ， 在临床研究中观察到的肌酐小幅增加是由于对近端肾小管中有机离子转运蛋白2 (QCT2)的非病理性抑制 ， 因为OCT2可介导肾小管的肌酐分泌 。


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