医世象|最强综述！非小细胞肺癌11种罕见致癌驱动基因靶向治疗的最新进展
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文章来源：基因Talks
近十年来 ， 随着精准医疗的快速发展 ， 非小细胞肺癌（NSCLC）发现了许多致癌驱动基因 ， 并在晚期NSCLC患者的诊断和治疗中发生了翻天覆地的变化 。 EGFR和ALK突变的靶向治疗已经成为临床的标准治疗方法 ， 针对其他不太常见的致癌驱动基因的新疗法 ， 其临床试验结果却喜忧参半 。
今天 ， 我们来看看NSCLC中罕见致癌驱动基因靶向治疗的最新进展情况 。
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非小细胞肺癌（NSCLC）常与致癌驱动基因突变相关 ， 在肺癌的发生和发展中起到非常重要的作用 。 EGFR-TKIs 和 ALK-TKIs 已经成为EGFR突变和ALK重排患者的标准治疗方法 ， 因为与化疗相比 ， 这些突变患者使用靶向治疗后的生存率、耐受性和生活质量都得到了极大的改善 。
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▲ 目前为止 ， FDA批准用于NSCLC的EGFR/ALK-TKIs
针对其他不太常见的致癌驱动基因突变的靶向治疗（频率
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▲ NSCLC中致癌驱动基因的关键信号通路
01
ROS1重排
ROS1融合在NSCLC中发生频率：1~2% ， 很少与其他致癌驱动基因突变重叠 。
人原癌基因ROS1位于6号染色体 6q22.1带 ， 也称 MCF3 或 c-ros-1基因 。 它编码一个受体酪氨酸激酶（RTK） ， 该激酶包含一个胞外结构域 ， 一个疏水性的跨膜域和一个胞内羧基末端酪氨酸激酶域 。 ROS1重排会引起大量下游信号通路的激活 ， 包括 PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT 和 MAPK/ERK 通路的激活 。
融合伴侣：已经有超过14种类型的ROS1融合伴侣基因被报道 ， 包括CD74, SLC34A2, SDC4, EZR, FIG, TPM3, LRIG3, KDELR2, CCDC6, MSN, TMEM106B, TPD52L, CLTC和LIMA1 ， 最常见的融合伴侣为CD74（40 - 45%） 。
检测方法：ROS1融合检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组化等（IHC） ， 逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和二代测序（NGS） 。 FISH是最常见的方法 ， 但是ROS1融合检测的金标准方法尚未确定 。
发生特点：ROS1重排的NSCLC患者通常更年轻 ， 亚裔 ， 有不吸烟或轻度吸烟史 ， 晚期肺腺癌中较常见 。
靶向治疗：Crizotinib ， Ceritinib ， Entrectinib (RXDX-101) ， Lorlatinib等 。
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▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的ROS1靶向药物或临床试验
02
RET重排
RET融合在NSCLC中发生频率：1~2% ， 通常与其他致癌驱动基因突变相互排斥 。
人原癌基因RET位于10号染色体 10q11.2带 。 它编码一个受体酪氨酸激酶（RTK） ， 该激酶包含一个胞外结构域、一个跨膜结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域 。 RET重排会引起大量下游信号通路的激活 ， 包括 JAK/STAT3 和RAS/RAF/MEK/ERK通路的激活 。
融合伴侣：至少有12种类型的RET融合伴侣基因被报道 ， 包括KIF5B, CCDC6, NCOA4, MYO5C, EPHA5, TRIM33, CLIP1, ERC1, PICALM, FRMD4A, RUFY2, TRIM2436 ， 最常见的融合伴侣为KIF5B（72%） 。
检测方法：RET融合检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组化等（IHC） ， 逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和二代测序（NGS） 。 目前 ， RET融合检测的金标准方法尚未确定 。
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