brainnews Neurosci：小脑-前额叶皮层回路对自闭症相关行为的调节，Nature

2026-01-01

自闭症谱系障碍（ASD）是一种常见的神经发育障碍，其特征是社交障碍和重复/刻板的行为。越来越多的证据显示了ASD存在小脑功能障碍。然而，小脑参与ASD相关行为的神经回路仍然未知。
最近，美国德克萨斯大学的ElyzaKelly等人在《NatureNeuroscience》上发表了题为《Regulationofautism-relevantbehaviorsbycerebellar-prefrontalcorticalcircuits》的文章。在这项研究中， ElyzaKelly等人证明了小鼠小脑与内侧前额叶皮层（mPFC）之间的功能连接；表明mPFC介导小脑调节的社交活动和重复/刻板的行为，并显示了在多个ASD相关基因小鼠模型中以及ASD患者中这些区域之间的连接受到破坏。
PC-Tsc1突变小鼠的PC功能降低导致mPFC活性增加
mPFC在社会情感处理和行为的执行控制中具有关键作用。为了确定小脑功能障碍是否影响mPFC活性，电生理实验检测了PCs中Tsc1突变（PC-Tsc1突变体小鼠）对mPFC活性的影响，结果表明， PC-Tsc1突变小鼠的PC功能降低导致mPFC活性增加。

文章图片
图1：PC-Tsc1突变体中升高的PRL活性的调节可以改善社交障碍和重复/刻板的行为。
接着ElyzaKelly等人研究了mPFC抑制是否会影响PC-Tsc1突变小鼠的社交功能障碍。对7周龄的雄性小鼠进行了行为实验。与对照组没有表现出社会偏好相比，左PRL具有化学遗传抑制作用的PC-Tsc1突变小鼠确实显示对同类的偏好，而不是对空杯的偏好；以及诱发了社交新奇偏好，以及对社交而非非社交气味的偏好。
此外，与对照组相比，抑制左mPFC减少了PC-Tsc1突变小鼠的重复修饰。抑制mPFC活性还显著提高了水Y迷宫逆转任务的灵活性。运动学习，自发运动和焦虑行为在PC-Tsc1突变体中不受影响，并且不受mPFC化学遗传抑制作用的改变。这些数据表明，对mPFC的抑制可以使PC-Tsc1突变小鼠的社交行为增强并减少重复修饰。
在ASD相关基因的小鼠模型和ASD患者中， Rcrus1和左mPFC连接被破坏
已有研究证明了， RCrusI在ASD相关行为中具有的重要作用。为了确认小脑皮质区右脚1（Rcrus1）和mPFC之间的功能联系，在PC-特异性表达Cre重组酶(PCCre)的麻醉小鼠左侧的PRLmPFC进行了体内单个单位记录，其中Rcrus1受到Cre依赖的抑制。与对照组相比，抑制Rcrus1PC增加了从左侧PRLmPFC记录到的单个单位的放电频率，而不改变运动皮层或右侧PRL单个单位的放电频率。对小脑Rcrus1的抑制导致了清醒小鼠左侧PRL放电频率的类似增加。

文章图片
图2：Rcrus1和PRL在功能上相连，并且在ASD行为中起重要作用。
这些数据表明Rcrus1和PRL之间存在功能连接，并且与PC抑制输出一致， Rcrus1PC活性降低导致左PRLmPFC活性增加。假设Rcrus1和左PRLmPFC之间的连接性可能在ASD小鼠模型和ASD患者中被破坏。使用结构协方差来检测由94个ASD相关基因突变的小鼠组成的队列以及安大略省神经发育障碍(POND)网络的一个大型人类队列，也表明在小鼠模型和ASD患者中， mPFC和Rcrus1之间的连接性均受到破坏。
通过向PCCre小鼠注射了含有DIO-Gi的腺相关病毒（AAV）到Rcrus1抑制mPFC的活性，研究发现mPFC活性的降低可以改善由Rcrus1PC抑制引起的社会缺陷和重复/刻板行为，因此mPFC在调节这些ASD相关行为的过程中作用于小脑Rcrus1下游。
小脑外侧核和丘脑腹内侧参与ASD相关行为
由于抑制性PC输出通过小脑核（CN）从小脑中出现，确定了CN接收Rcrus1PC输出。将DIO-Gi-mCherry注射到Rcrus1的PCCre小鼠显示出外侧/齿状核(LN)的靶向性，此外发现LN的化学遗传抑制可以改善PC-Tsc1突变小鼠的行为表型。进一步发现， mPFC中丘脑腹内侧（VM）末端的光遗传激活诱导ASD相关行为，光遗传沉默可降低PC-Tsc1突变体中与ASD相关的行为。

推荐阅读

上一篇：投资圈|37岁身价165亿，滴滴程维：为什么年轻时，要选难走的路？

下一篇：水培乐园|有人买股票涨怕跌也怕