新浪科技综合■卡路里限制可以增加干细胞数量，还能干掉基因突变细胞！新浪科技综合2020-08-10 14:24:240阅
来源： 奇点网
说起少吃 ， 我第一个想到的是抗衰老 。
像癌症这样与年龄有关的疾病 ， 很大一部分是由于长时间积累下来的基因突变 ， 而卡路里限制（CR）能够防止许多衰老带来的变化 ， 从而延长寿命、减少疾病发生 。
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图1/8难不成少吃还能减少突变积累？此前一些研究发现 ， CR能够减轻细胞内的氧化应激并增强DNA修复 ， 同时 ， CR还可能在组织层面上发挥作用 。 比如此前在果蝇中进行的一项研究显示 ， 在CR条件下 ， 肠道中适应性比较差的细胞会被自然淘汰 ， 最大程度地保留衰老时肠道的完整性 。
而最近在《细胞报告》杂志上发表了一篇论文发现 ， 在哺乳动物中这样的机制也是存在的 。 减少40%热量摄入的小鼠 ， 肠道隐窝干细胞竞争更加激烈 ， 携带基因突变的细胞存活几率下降了22%！
看来没有食物的日子确实比较容易发生斗争（不是
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图2/8热量限制促进细胞竞争 ， 增加突变细胞的淘汰让我们首先来了解一下事件的发生地 ， 小肠 。
哺乳动物的肠道并不是平滑的 ， 而是充满了弯曲上皮细胞形成的突起 ， 也就是所谓的小肠绒毛 。 这些绒毛的结构很有意思 ， 绒毛上的的细胞都是成熟的细胞 ， 负责增殖的干细胞则位于绒毛之间的“坑底” ， 也就是小肠隐窝底部 ， 新生细胞像传送带那样沿着绒毛向上逐渐移动 ， 被淘汰的细胞则从绒毛顶端脱落 。
这种自我更新的速度很快 ， 所以肠道细胞的寿命很短 ， 大多数只能存活几天 。
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图3/8小肠绒毛 | wiki小肠作为直接接触外来物质（吃的）的一道屏障 ， 其实是经常暴露于会损伤DNA的物质中的 ， 不过正是因为小肠上皮细胞的高速更新 ， 绝大多数发生了突变的细胞很快就被更新掉了 ， 如此也就防止了突变细胞的繁殖 。
当然了 ， 位于坑底的干细胞们寿命还是比较长的 ， 它们积累DNA突变的机会比山顶的朋友们要大得多 。 不过这些干细胞们内部也存在很激烈的资源竞争 ， 所以邻居们也总是换人 ， 这种现象叫做干细胞竞争（stem cell competition） 。
所以其实大部分干细胞 ， 包括那些不小心突变了的干细胞 ， 最终也是会被淘汰掉的 ， 除非这个突变干细胞强到一定地步 ， 整个隐窝中都是它的突变后代 ， 这样的情况下突变才会被留存下来 。
以上就是事件的背景了 。
那么少吃是怎么在干细胞竞争中横插一脚的呢？
为了能够贴身观察干细胞们打架 ， 研究者们给小鼠插入了一个报告基因 ， 这个基因被诱导激活之后 ， 细胞可以随机表达四种颜色荧光蛋白的其中一种 ， 这样就能够在活体成像技术的帮助下清楚观察到相邻的单个细胞了 。 同时 ， 这个报告基因也可以作为一种无害的基因突变与正常细胞做比较 。
下面我们把有这个突变的干细胞叫做彩色干细胞 ， 正常干细胞就还叫正常干细胞 。
该开始给小鼠节食了 。 CR小鼠的饮食方案保障了营养供给 ， 热量降低了40% 。 8周之后 ， 这些小鼠体重下降了25.1%±7.4% ， 不过小肠的长度和宽度没有改变 。 和前人的研究结果一致 ， CR小鼠肠道中的干细胞和其他的小生境细胞数量都增加了 ， 隐窝的体积也增加了 。
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图4/8一个个隐窝和其中的多个干细胞 ， 可见CR小鼠的隐窝更大、细胞更多研究者所料 ， 彩色干细胞和正常干细胞之间的竞争主要有三种情形：第一 ， 彩色干细胞败 ， 正常干细胞数量更多；第二 ， 二者势均力敌；第三 ， 彩色干细胞胜 ， 隐窝中彩色干细胞数量远超 。
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图5/8三种情况有意思的是 ， 在多次成像测量中 ， CR小鼠的彩色干细胞克隆的平均大小都比正常饮食小鼠要小 ， 这说明干细胞竞争的速度比较慢 。 这也难怪 ， CR下干细胞总数增加了 ， 对手更多 ， 战斗是要持续得长一些 。
研究者还对比了CR小鼠和正常小鼠的干细胞增殖速率以及其他的影响因素 ， 确认CR使得干细胞竞争速度减缓确实就是干细胞数量变多的直接后果 。
那么竞争对手变多、战斗更激烈 ， 突变细胞的生存率如何呢？
研究者在诱导激活报告基因后的48小时和12周分别测量了彩色干细胞克隆的数量 ， 来看下结果 。
在正常饮食的小鼠中 ， 12周之后631个克隆有96个依旧还在 ， 留存率15.21%；在CR小鼠中 ， 留存率只有11.82% 。 这说明 ， CR使小鼠的突变细胞生存几率降低了22.29%！
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图6/8CR中突变细胞存活下来的几率更低报告基因还算是个不好不坏的基因突变 ， 那携带致癌突变的细胞会不会也因此难以生存呢？
这次研究者就没能再让突变干细胞变彩色了 ， 因为同时转报告基因和致癌基因这也不知道小鼠受不受得了 ， 所以最后是用RNAScope来标记APC基因缺失细胞 。 APC缺失诱导肠道腺瘤嘛 。
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