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中大唯信-唯信计算|JMC | 基于网络的方法在药物研发中的应用( 四 )


网络动态
如果我们考虑对网络时间演化（即网络动力学）建模的可能性 ， 那么可以将网络科学在药物研究中的应用向前迈出一步 。 为了了解该领域对于未来药物发现的潜在重要性 ， 有必要简要介绍S. Kauffman于1969年提出的布尔网络（Boolean networks） ， 该布尔网络的一般假设旨在解释控制细胞体内稳态和分化的调节回路 。
布尔网络是有向网络 ， 其构建方式是节点是基因 ， 链接表示它们之间的功能连接 。 每个基因可以“打开”或“关闭” ， 并且一组规则或更新功能与每个节点相关联 ， 以在随后的时间步长定义基因的状态 。 系统的动力学是从输入基因开始的 ， 通过在每个离散时间步同时更新基于预定义规则的所有基因状态来计算 。 给定其构建方式 ， 布尔系统是确定性的 ， 并且具有有限数量的初始网络状态（2N ， 其中N是基因的数量 ， 而2表示打开和关闭的两个状态） 。 经过多次迭代（时间步长）后 ， 它将达到一个稳定的状态 ， 可以是一个固定点或一个自循环的圆：可以按照不同的网络状态序列（轨迹）访问这种网络状态 ， 并且它似乎吸引了系统 ， 因此被定义为吸引子（attractor） 。 一个布尔网络可能存在多个吸引子 ， 它们的集合以及从初始状态到吸引子状态的轨迹共同构成了attractor landscape 。 应当指出 ， 布尔网络可以在正常条件下模拟系统的动态状态 ， 但是它也可以通过修改更新规则 ， 即设置某些节点的开或关而受到干扰 。 已经表明 ， 吸引子状态对应于对外部刺激的细胞表型 ， 因此 ， 探索吸引子态导致了表型态的定义 ， 其中表型包括所有网络导致系统指向相同吸引子的状态 。
中大唯信-唯信计算|JMC | 基于网络的方法在药物研发中的应用
本文插图

布尔网络动力学
图片来源JMC
总结
在新药的设计中 ， 基于系统的网络模型所描述的场景非常有用并具有启发性 。 基于网络的观点可以让人们扩大视野 ， 从中可以考虑药物发现过程 。 这不仅仅是技术上的改进 ， 它最终还可以导致设计出替代性的药理干预范式 。 此外 ， 如何将网络建模方法与目前在药物设计/发现中使用的成熟的计算技术（即分子建模以及机器学习）集成在一起也是一个值得思考和关注的问题 。 机器学习和深度学习方法已经在计算药物发现中被广泛使用 ， 它们非常适合集成到网络构建技术和基于网络的预测方法中 。
最后 ， 必须强调基于网络的药物发现方法的局限性和开放性挑战 。 第一个问题是数据质量 ， 即数据的类型和来源 。 此外 ， 某些生物学数据可能是不完整的、有偏见的或稀少的 ， 还有用于构建数据库的语言可能是不同的和/或不兼容的 。 所有这些严重限制了甚至建立网络的可能性 。 第二个挑战与数据的大小有关 ， 因此也与网络有关 。 根据节点的数量和节点的度数 ， 要计算的链接数量可能会大大增加 ， 这再次限制了构建或分析网络的可能性 ， 即使某些工具允许一个人处理多达数百万个节点和边 。 但是 ， 随着分析方法变得更加详细或复杂（例如 ， 网络动态） ， 计算需求变得令人望而却步 。 克服计算问题的一种方法是将工作负载分布在云上 ， 这是目前看来最好的技术选择 ， 同时等待量子计算机的有效应用 。
参考文献
Drug Research Meets Network Science: Where Are We? Maurizio Recanatini and Chiara Cabrelle. Journal of Medicinal Chemistry Article ASAP DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01989


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