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女性健康|【精准百家谈】妇科肿瘤精准治疗，请注意这几个标志物


宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、输卵管癌、外阴癌……妇科肿瘤并不是发病率最高的癌症 ， 但对女性十分致命——早期往往没有症状 ， 一旦发现就是晚期 ， 手术后容易复发 。
靶向治疗和免疫治疗药物的发展 ， 大大改善了患者的预后 。 但这些药物的应用也与特定生物标志物（Biomarker）挂钩 。 只有筛选出合适的人群进行精准用药 ， 才可能取得理想的疗效 。 哪些biomarker可用于妇科肿瘤的诊疗 ？江苏省人民医院吴昊教授作客本期精准百家谈 ， 进行了详细介绍 。
女性健康|【精准百家谈】妇科肿瘤精准治疗，请注意这几个标志物
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靶向治疗 关注哪些biomarker？
BRCA基因： 卵巢癌治疗中很热门的PARP抑制剂奥拉帕利、尼拉帕利 ， 芦卡帕利等 ， 能够阻断肿瘤细胞的PARP酶合成而导致细胞凋亡 。 研究发现 ， 有BRCA基因突变的患者使用此类药物效果更好 。
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SOLO1研究显示 ， 对BRCA突变的卵巢癌患者进行奥拉帕利单药维持治疗三年 ， 无进展生存率（PFS）达60.4% ， 而对照组只有26.8% 。 总生存期（OS）也有延长的趋势 。
Study19研究也显示 ， 部分BRCA基因野生型患者也可从PARP抑制剂治疗中获益 ， 11%的患者达到超过6年的PFS 。
同源重组缺陷（HRD）：这是一个在妇科肿瘤中突变频率较高的biomarker ， HRD阳性患者也可能从PARP抑制剂治疗中取得更好疗效 。 美国食品药品监督管理局（FDA）已批准相应的伴随诊断检测用于已接受过三种及三种以上化疗方案的晚期卵巢癌患者 。
NTRK：通过二代测序（NGS）可以筛查出NTRK阳性患者 ， 从而精准地使用靶向药物拉罗替尼（larotrectinib） ， 取得更好疗效 。
HER2：2020年美国妇科肿瘤学会年会（SGO）报道的数据显示 ， 曲妥珠单抗对Her2阳性复发性子宫浆液性腺癌 ， 尤其是Ⅲ-Ⅳ期患者疗效显著 ， PFS和OS均有显著获益 。
KRAS：2020年SGO公布的一项研究显示 ， Wee1激酶抑制剂AZD1775对KRAS突变患者效果更好 。
免疫治疗时 这些Biomarker很重要
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PD-1/PD-L1：FDA已批准了PD-L1单抗的首个妇科肿瘤适应症——用于PD-L1表达大于等于1%的宫颈癌患者 。 临床数据显示其单药的总缓解率（ORR）达到14.3% 。 美国国立综合癌症网络（NCCN）指南也将PD-L1单抗纳入治疗PD-L1阳性的复发转移性宫颈癌的推荐药物 。
MSI-H/dMMR：微卫星指基因中小的重复序列 。 如果患者出现了错配修复基因的缺失（dMMR） ， 就会出现微卫星不稳定现象（MSI） 。 微卫星高度不稳定（MSI-H）的患者可能对免疫治疗比较敏感 。 MSI-H在妇科肿瘤中发生频率较高 ， 例如子宫内膜癌的发生频率高达22% ， 而结直肠癌只有13% ， 因此这种预测免疫治疗疗效的新型biomarker对妇科肿瘤免疫治疗很有意义 。
TMB：肿瘤突变负荷（TMB）高的患者使用免疫治疗的应答率高 ， 妇科肿瘤的TMB表达水平在各种肿瘤中处于中游水平 。 因此TMB也是预测妇科肿瘤免疫治疗疗效的参考依据之一 。
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超进展相关基因：MDM2/MDM4 扩增/突变、EGFR扩增、DNMT3A突变、11q13扩增、CDKN2A/B缺失等 ， 都可能预示着患者应用免疫治疗不仅无法有好的疗效 ， 反而会造成肿瘤超进展（肿瘤生长率每月绝对增加超过50%） 。 相关基因检测可以筛出这一部分不适合使用免疫治疗的病人 。
2020年SGO公布的数据为卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌等妇科肿瘤免疫治疗的疗效提供了很好的证据 。


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