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血液疾病|抗生素分子帮助人体自身的免疫系统杀死HIV感染的细胞


血液疾病|抗生素分子帮助人体自身的免疫系统杀死HIV感染的细胞
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自从上世纪80年代初一种神秘疾病的第一例爆发到艾滋病毒/艾滋病大流行以来 ， 研究人员就一直在寻找战胜这种致命病毒的方法 。
现在 ， 多亏了抗逆转录病毒疗法 ， 携带艾滋病毒的人可以过相对正常的寿命--只要他们每天服用药物 。
密歇根大学医学院微生物学和免疫学系的研究生马克·佩因特(Mark Painter)说：“如果他们停下来的话 ， 病毒很快就会反弹 ， 并在开始前的高水平重新启动--即使经过几十年的治疗 ， 情况似乎也是如此 。 ”他是密歇根大学医学院微生物学和免疫学系的研究生 ， 马克·佩因特(Mark Painter)博士 。
原因是艾滋病病毒可以隐藏在人类基因组中 ， 处于休眠状态 ， 随时准备出现 。 正因为如此 ， 真正治愈艾滋病毒的方法是唤醒潜伏的病毒并在它有机会再次控制身体细胞之前消灭它 ， 这种方法被称为休克和死亡 。
在博士凯萨琳·柯林斯的指导下 ， 他们与一个团队合作 ， 开始寻找杀死艾滋病病毒的武器 ， 其目标是一种名为Nef的蛋白质 。
1998年 ， 柯林斯是内科、微生物学和免疫学教授 ， 他发现HIV利用Nef来逃避身体的免疫系统 ， 通过覆盖细胞表面蛋白质的功能 ， 使免疫细胞知道细胞已经感染 ， 需要消除 。 通过阻断这种被称为MHC-I的蛋白质 ， 被感染的细胞能够增殖.
这项研究试图确定市场上是否已经有一种经FDA批准的药物或分子可以取代nef ， 恢复mhc-i的功能 ， 并允许人体自身的免疫系统 ， 特别是称为细胞毒性T淋巴细胞的细胞 ， 识别并摧毁感染艾滋病病毒的细胞 。
【血液疾病|抗生素分子帮助人体自身的免疫系统杀死HIV感染的细胞】Painter说：“我们开始筛选一个包含20万个小分子的库 ， 发现没有一个能抑制Nef 。 ”他们没有被吓倒 ， 而是联系了U-M生命科学研究所的博士大卫·谢尔曼 ， 他的实验室研究了蓝藻等微生物的自然产物的生物合成 。
通常合成分子的分子量很低 ， 这意味着它们相当小 。 如果你需要破坏一个大的蛋白质表面或界面 ， 比如Nef ， 那么一个小分子就不能正常工作 ， 甚至根本不起作用 。 另一方面 ， 像LSI这样的天然产品库将拥有重量和大小都很大的分子 。 “
在筛选了大约30,000个分子后 ， 他们发现一类叫做多聚体的抗生素分子可以抑制Nef 。
佩因特说：“当你想要关闭溶酶体的时候 ， 普莱克罗内酯在实验室实验中被广泛使用 。 正因为如此 ， 它们被认为是有毒的和危险的药物 。 ”溶酶体是一种重要的细胞细胞器 ， 用于分解磨损的细胞部分、病毒和细菌 。
然而 ， 研究小组确定 ， 一种名为“康卡霉素A”的多聚体能以比抑制溶酶体所需的浓度低得多的浓度抑制Nef 。 Painter说：“作为一种药物开发的铅化合物 ， 它是相当令人兴奋的 ， 因为我们可以使用非常低的剂量 ， 并抑制Nef ， 而不会对细胞造成短期毒性 。 ”
在概念实验的证明中 ， 他们用康卡霉素A治疗HIV感染者 ， Nef表达细胞 ， 发现细胞毒性T细胞能够清除感染的T细胞 。
柯林斯说：“这个项目非常令人欣慰 ， 这个项目从十多年前在我的实验室开始 ， 最终取得了成果 。 我本来希望我们能找到和这个化合物一样有效的东西 ， 但它永远不能保证我们真的会成功 。 这种研究是冒险的 ， 但由于潜在的回报 ， 这种研究是非常重要的 。 ”
但是 ， 她补充说 ， 这种分子还没有准备好作为治疗HIV感染者的药物 。 “我们需要更多的研究来优化该化合物 。 我们需要进一步将Nef抑制活性与溶酶体功能的毒性作用进一步分离开来 ， 使之成为一种可行的治疗方法 。 ”
柯林斯、佩恩特和他们的同事们正在继续改进康卡霉素A的化学成分 ， 使其作为一种潜在的治疗方法更加可行 。 结合ART和未来的治疗方案 ， 潜在的HIV清醒 ， 佩因特指出 ， 这种疗法可以用来清除任何剩余的病毒 ， 基本上治愈艾滋病毒 。


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