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科学|“基因剪刀”的两个“刀把”是怎样发现的？他是直接参与该研究的中国人


【科学|“基因剪刀”的两个“刀把”是怎样发现的？他是直接参与该研究的中国人】日前 ， 由于“基因剪刀”的发现 ， 德国马普学会教授埃马纽埃尔·卡彭蒂耶和美国加州大学伯克利分校教授詹妮弗·杜德纳获得今年诺贝尔化学奖 。
她们于2012年在国际权威学术期刊《科学》发表了一篇论文 ， 拼出了这把“剪刀”的全貌 ， 并初试了锋利的“刀口” ， 堪称这一革命性发现的最重要一篇文章 。
在这之前 ， 这把“剪刀”的两个“刀把”又是怎样发现的呢？当年唯一参与相关论文实验室研究的中国学生 ， 如今已是中科院上海巴斯德所研究员的晁彦杰 ， 向解放日报·上观新闻采访人员讲述了背后的故事 。
合作的结果如何呢？他用了“惊艳”一词来形容
时间回溯到2008年 。 晁彦杰从华中农业大学硕士毕业后 ， 通过了德国马普学会的全球海选 ， 拿到了全额奖学金 ， 来到了柏林 ， 在德国马普学会感染生物学研究所和洪堡大学攻读博士学位 ， 他的导师是德国科学家尤格·伏格 。 出生于1967年的伏格当时年仅41岁 ， 已颇有建树 ， 他是世界上最早使用下一代测序技术 ， 研究微生物RNA转录组和非编码RNA基因的生物学家 ， 并且发明了许多新的RNA测序方法 。
2008年秋天 ， 伏格兴奋地拿着一篇发表在《科学》的文章找到晁彦杰 ， 原来是一位荷兰科学家约翰·凡·德·奥斯特带领的团队 ， 发现大肠杆菌中的CRISPR能转录成为RNA ， 组成一个RNA-蛋白质复合体 。 这是有史以来第一个直接由RNA编程的CRISPR的免疫系统 ， 对细菌而言犹如流感疫苗 。 伏格推测这些与CRISPR相关的蛋白可能有更多的功能 。 他希望晁彦杰能在博士课题之外 ， 用高通量测序筛选能与 CRISPR-Cas蛋白结合的细菌非编码RNA 。
“我找了半年多 ， 没能在沙门氏菌中找到所期待的非编码RNA基因 ， 但我的导师并没有放弃 。 ”晁彦杰回忆 。 伏格的交际面非常广 ， 早在2007年就结识了埃马纽埃尔·卡彭蒂耶（今年的诺贝尔奖化学奖得主之一） 。 卡彭蒂耶1968年出生于法国 ， 1995年从法国巴斯德研究所获得博士学位 ， 在纽约做了6年的博士后研究后 ， 在奥地利维也纳大学建立了自己的实验室 ， 从事化脓性链球菌的研究工作 ， 熟悉她的朋友都亲切称呼她为“马纽埃” 。 两位年龄相仿的科学家 ， 伏格与卡彭蒂耶开始合作 ， 利用初始转录组测序技术在化脓性链球菌中寻找非编码RNA 。
合作的结果如何呢？晁彦杰用了“惊艳”一词来形容 。 伏格课题组在分析RNA测序结果的过程中 ， 发现细菌中的CRISPR基因簇里面有一个完全未知的小RNA ， 极有可能与CRISPR的功能有关 。 伏格第一时间告知了卡彭蒂耶实验室 ， 由她们在细菌里进行传统的遗传学功能实验 。 “大概是2009年下半年 ， 伏格希望我能放下手中一切工作 ， 立即开始体外实验验证CRISPR RNA与这个新的RNA关系 ， 看看两者是否能够直接结合 。 导师希望我对该工作完全保密 ， 没有他的授权 ， 不要透露给任何人 ， 甚至包括实验室的其他同事 。 ”晁彦杰回忆 ， 在巨大的压力下 ， 他利用合成的RNA进行了体外实验 ， 一步步证明了这个新的RNA——TRACR-RNA与CRISPR可以互相结合 。 这些体外试验的结果提供了论文中关键的一张大图 。

科学|“基因剪刀”的两个“刀把”是怎样发现的？他是直接参与该研究的中国人
本文插图

晁彦杰展示发表在《自然》论文中关键的一张大图 。 黄海华摄
当时 ， 由于化脓性链球菌的遗传操作需要较长时间 ， 卡彭蒂耶课题组的体内实验还在进行中 。 2010年4月 ， 晁彦杰跟随导师搬到了德国南方小城维尔茨堡 。 2010年9月 ， 这篇论文投给了国际权威学术期刊《自然》 。
此篇论文有多重要？“这是最后一块缺失的拼图”
“杂志社一开始并不重视这篇文章 ， 好几周都没有反应 ， 直到我们发信去催 ， 编辑部才送去审稿 。 ”晁彦杰回忆 ， 大概2010年10月底 ， 他们收到了编辑部的修改意见 ， 需要补充更多的体外实验 ， 来证明两个RNA的互相作用 。 当时 ， 有一个关键实验一直不顺利 。 伏格起初认为 ， 1个碱基的点突变应该足以阻断RNA的结合 ， 但实验结果显示并无任何效果 。 晁彦杰开始增加突变位点 ， 从2个到3个 ， 再到6个 ， 还是不对 ， 而返回改稿的日期却越来越近 。 晁彦杰猜测 ， 可能是二者的结合力太强了 ， 他决定一次性增加到12个碱基突变 ， 最终取得了实验成功 ， 拿到了论文修改最为关键的实验数据 。


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