江苏龙网

  1. 首页 > 生活 > >

治疗|干细胞治疗呼吸系统疾病的临床试验：目前的认识及在COVID-19中的可能应用( 二 )


治疗|干细胞治疗呼吸系统疾病的临床试验：目前的认识及在COVID-19中的可能应用
本文图片

图1  临床应用的干细胞来源
研究表明 ， 干细胞疗法不会引起肺部疾病患者在气体交换、肺活量测定、生活质量、心肺循环和免疫系统方面的并发症 。 Ⅱ期和Ⅲ期试验对于决定干细胞治疗的剂量和安全性非常重要 。 此外 ， MSCs治疗组的死亡率低于非MSCs治疗组 。 临床前期研究在不同动物和急性肺损伤诱导模型上比较了MSCs治疗与对照组的疗效 ， 在临床前模型急性肺损伤（ALI）研究中也显示死亡数减少 。
对COVID-19的可能应用
细胞因子风暴
淋巴细胞减少和较高水平的细胞因子是COVID-19患者的特征 ， 是预示疾病进展的潜在生物标志物 。 在重症患者 ， “细胞因子风暴”是由高水平细胞因子引发的 ， 包括IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、γ干扰素诱导蛋白10kD（IP10）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP1）、巨噬细胞炎症蛋白-1α（MIP-1α）、γ干扰素（IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等 。 对于COVID-19 ， IL-6是细胞因子风暴进展的重要细胞因子 。
基于各类MSCs在脓毒症和慢性疾病进展中的治疗潜力 ， 应用MSCs的治疗策略可用来抑制炎症 。 中国北京佑安医院7例新冠肺炎伴细胞因子风暴患者注射MSCs后 ， 先前过度活跃的T细胞和NK细胞急剧减少 ， 几乎消失 ， 调节性T细胞和白细胞分化抗原（CD）显著增加 。 移植MSCs时 ， 抗炎和营养因子如TGF-β、HGF等高度表达 ， 证实了MSCs的免疫调节作用（图2） 。
治疗|干细胞治疗呼吸系统疾病的临床试验：目前的认识及在COVID-19中的可能应用
本文图片

图2  MSC治疗前后对细胞因子风暴的影响
血管紧张素转换酶2（ACE2）受体
ACE2广泛分布于人类细胞表面 ， 尤其是Ⅱ型肺泡细胞（AT2）和毛细血管内皮 ， 同样在AT2细胞高表达的跨膜蛋白酶丝氨酸2（TMPRSS2）可以激活棘突蛋白（Spike protein ， S蛋白） ， 是人类COVID-19（HCoV-19）的发病基础 。 由于免疫系统中许多细胞不表达ACE2 ， 免疫疗法可能成为治疗感染患者的替代方法 。 已有的移植研究显示 ， MSCs不表达ACE2或TMPRSS2 ， 对HCoV-19天然免疫 ， 因此对于危重型COVID-19患者 ， MSCs移植是一种安全有效的治疗方法 ， 可调节炎症反应、促进组织修复和再生 。
存在于MSCs中的干扰素刺激基因（ISGs）可解释为什么这些细胞对病毒感染具有抵抗力 ， 因为一些ISGs具有典型的抗病毒效应 。 干扰素诱导跨膜家族（IFITM）的成员蛋白能在病毒穿过细胞上的脂质双分子层之前就阻止感染 。
SARS-CoV-2可能通过S蛋白与ACE2结合后直接激活Nlrp3炎症小体 ， 引起细胞因子风暴 ， 影响线粒体功能 ， 诱导细胞焦亡 。 Nlrp3炎症小体可以影响多种组织和器官 ， 并可能影响造血功能 ， 可能与SARS-CoV-2感染过程中某些并发症相关 。
2014年 ， Min等用博莱霉素（BLM）诱导小鼠肺损伤和肺纤维化 ， 评估人脐带MSCs在ACE2基因（ACE2；ACE2uMSCs）存在下的治疗作用 。 体内研究中 ， 注射ACE2uMSC治疗博莱霉素诱导肺纤维化的效果显著优于单独注射ACE2或uMSC 。
讨    论
MSCs相关的细胞疗法在临床前数据中显示出较好的疗效 ， 可以用于临床 。 对于COVID-19研究 ， 重要的是要探寻与疾病病理生理学有关的血液生物标志物以提供治疗靶点 。 此外 ， 了解内源性肺祖细胞在肺损伤修复过程中的作用以及肺发育的机制 ， 这些对于制定新的治疗策略至关重要 。
由于Nlrp3炎性小体过度激活引起的线粒体损伤是SARS-CoV-2感染发病机制的决定因素 ， 因此应考虑给予Nlrp3炎性小体抑制剂治疗 。
尽管MSCs释放的白血病抑制因子（LIF）可对抗病毒性肺炎期间的细胞因子风暴 ， 但LIF可能表达不够 ， 不足以对抗疾病的破坏 。 带有“LIFNano”的MSCs可作为一种创新的技术选择 。 纳米技术比不使用纳米技术增加了1000倍的效能 。 “LIFNano”作用于受损组织 ， 可减少细胞因子风暴 。


推荐阅读


上一篇：培训|直播预告 | 健康广东——慢性呼吸系统疾病防治行动基层呼吸系统疾病早期筛查干预能力提升项目市级师资培训班

下一篇：肖小朵|我月薪八千，想让婆婆帮我带儿子，可是婆婆却拒绝了