药明康德|《自然》子刊：预防2型糖尿病，艾滋病药物竟管用？大数据启迪预防疗法研发
▎药明康德内容团队编辑
根据国际糖尿病联合会（IDF）公布的数据 ， 全球有近5亿糖尿病患者 ， 相当于每11个成人中就有1名患者 ， 绝大多数为2型糖尿病 ， 并且预计患者人数还将持续增长 。 糖尿病还与不少并发疾病有关 ， 包括心血管疾病、肾病、神经损伤等 。 因此 ， 找到糖尿病的预防疗法 ， 有助于缓解巨大的健康负担 。
近期 ， 一项发表于《自然-通讯》的大规模人群研究表明 ， 用于治疗艾滋病和乙肝的NRTI类（核苷逆转录酶抑制剂）药物可以大幅降低糖尿病风险 ， 这为糖尿病预防疗法的开发带来了洞见 。
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【药明康德|《自然》子刊：预防2型糖尿病，艾滋病药物竟管用？大数据启迪预防疗法研发】
这一发现源于对糖尿病相关炎症机制的关注 。 此前已有研究表明 ， NLRP3炎症小体（inflammasome）参与作用的先天免疫信号 ， 也是糖尿病相关炎症的重要驱动因素：NLRP3的激活会促进胰岛素抵抗 。 那么 ， 靶向NLRP3是否能对糖尿病产生有益作用呢？
顺着这个思路 ， 由弗吉尼亚大学（University of Virginia）研究人员领衔的团队想到了NRTI类药物 。 这类药物获批用于抗HIV-1和乙肝感染有着长远的历史 ， 首个抗艾滋病药物齐多夫定就属于这一类 。 从机理上看 ， NRTI类药物也可以阻断NLRP3的激活 。
大规模人群数据提示潜在获益
为了验证NRTI类药物的潜在益处 ， 研究团队首先分析了五个数据库的信息 ， 共覆盖了128861例感染HIV-1或乙型肝炎 ， 且起初没有得糖尿病的患者 。 整体数据显示 ， 在调整其他影响因素后 ， 服用NRTI类药物的患者 ， 2型糖尿病风险显著降低了33% 。
其中 ， 最大的一个数据库是美国退伍军人健康管理系统（VHA） ， 在VHA系统的79744名患者中 ， NRTI服用者与非服用者相比 ， 2型糖尿病风险降低了34% 。 而且 ， 在艾滋病患者和乙肝患者中 ， 这种风险降低程度是相似的 。
对其他四个数据库的单独分析也证实了这些结果 。
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“在对不同机构的多个数据库的分析中 ， 都重复发现了NRTI类药物对糖尿病的预防作用 ， 这增强了我们对这一结果的信心 。 ” 研究通讯作者 ， 弗吉尼亚大学（University of Virginia）医学院研究员Jayakrishna Ambati博士表示 。
实验室研究确认作用机制
为了更好地理解这些发现 ， 研究人员通过实验进一步分析了拉米夫定等3种NRTI药物的作用 。 结果 ， 这三种药物都从机制上被证实可以预防糖尿病 。 比如 ， 在来自糖尿病患者的人类细胞中 ， 拉米夫定改善了胰岛素敏感性；在来自非糖尿病个体的人类细胞中 ， 拉米夫定则预防了胰岛素抵抗的出现；在高脂喂养的小鼠中 ， 拉米夫定也减少了炎症小体的激活 。
重要的是 ， NRTIs对炎症小体的阻断作用 ， 是独立于其抗病毒作用的 。
基于这些发现 ， 研究团队认为 ， 在人类细胞、小鼠和大规模人群中的证据共同表明 ， NRTI类药物在预防糖尿病发作方面具有潜在的有益作用 。
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创新药物计划明年启动临床试验
虽然NRTI类药物是部分艾滋病和乙肝患者的“刚需” ， 但对普通人群而言 ， 长期服用NRTI类药物可能会面临额外的毒副作用风险 。 考虑到预防用药更需注重安全性 ， 研究人员在NRTI类药物的基础上 ， 进行了微小的化学结构修饰 ， 开发出了一系列毒性更低的衍生创新候选药物 ， 名为kamuvudines 。 这些候选药物同样能够独立于NRTIs的抗病毒作用而阻断炎症小体的激活 。
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