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生物探索|Nature：换季时瑟瑟发抖？可能是因为这种脂肪细胞太多了！( 二 )


为了验证 Aldh1a1 的作用 ， 研究团队使用 shRNA 对 Aldh1a1 进行了敲低 。 在低温环境中 ， Aldh1a1 敲低的小鼠呈现出了更高的颈部表面温度以及负责非颤抖性产热的 UCP1 表达 。 同时 ， 这些小鼠的 iBAT 也消耗了更多的葡萄糖与氧气 。 敲入 Aldh1a1 则得到了相反的结果 。 这些数据证明 ， Aldh1a1 的表达水平与 iBAT 的产热能力息息相关 。
值得注意的是 ， P4 细胞在整个 iBAT(包括非脂肪细胞) 的占比仅为 2.9% 。 如此低的百分比却能对整个组织的产热能力造成如此大的影响 ， 说明比起仅仅改变自身的产热 ， P4 细胞很有可能能够控制其他细胞的产热 。
为了验证这个假设 ， 作者分离出了 iBAT 中的脂肪细胞进行了体外试验 。 在通过 siRNA 敲低 Aldh1a1 后 ， 这些细胞的 UCP1 表达出现了巨大的变化 。 考虑到 P4 细胞仅占 iBAT 脂肪细胞的 17% ， 研究团队认为这很有可能是由 P4 细胞的旁分泌调节实现的 。
进一步分析 siRNA 敲低试验的结果后 ， 作者发现 Aldh1a1 敲低的程度与脂肪细胞耗氧量的增加并未呈现线性关系 ， 这证明 P4 细胞不是造成耗氧量增加的全部原因 。 通过 P4 细胞和非 P4 细胞的共同培养 ， 作者证实了 P4 细胞能够通过旁分泌影响其他脂肪细胞的产热 。

生物探索|Nature：换季时瑟瑟发抖？可能是因为这种脂肪细胞太多了！
本文插图
图片来源：Nature
随后 ， 作者探究了 P4 细胞是通过什么机制进行这种旁分泌调节 。 在排除了此前被报道能够影响 BAT 功能 ， 且受 Aldh1a1 调节的视黄醛后 ， 作者将目标锁定在了乙酸盐上 。
此前有研究报道 Aldh1a1 能够将乙醛转化为乙酸盐 ， 所以作者在敲低 Aldh1a1 后 ， 检测了脂肪细胞培养液中乙酸盐的含量 。 不出所料 ， 在敲低 Aldh1a1 后 ， 脂肪细胞乙酸盐的水平降低了 2 倍 。 而乙酸盐的水平与 UCP1 的表达呈现出明显的剂量效应 ， 并顺藤摸瓜找到了脂肪细胞表面的乙酸盐感受器 G 蛋白偶联受体 43（GPR43） ， GPR43 激动剂能够有效的抑制脂肪细胞的氧气消耗 ， 这与乙酸盐的作用一样 。 这一系列试验揭示了 P4 细胞通过影响乙酸盐水平来调节脂肪产热的具体机制 。
研究意义
该研究通过高通量 snRNA-seq 技术 ， 不仅找到了一种全新的脂肪细胞亚型 ， 更证明了这种细胞亚型对脂肪产热具有重要的调节作用 。 尽管 P4 细胞所占脂肪细胞比例不过 20% ， 所占脂肪组织内细胞比例也仅为个位数百分比 ， 其对整个脂肪组织产热系统带来的影响是巨大的 。
另一方面 ， 除了本文关注的 Aldh1a1 ， 作者还在 P4 细胞中确定了多个标记物 。 这些蛋白是否在 P4 细胞的功能中扮演着重要的角色？还需要更多的研究来探究 。
换季时感觉更冷 ， 是否因为这类脂肪细胞比例一时无法适应环境呢？期待更多的研究！
延伸阅读
白色「White」脂肪组织与棕色「Brown」脂肪组织 ， 也就是我们熟知的 WAT 和 BAT 。 这两种脂肪一直是代谢领域研究的焦点 。 前者负责贮存热量 ， 是罪恶的「坏脂肪」 ， 后者负责消耗热量 ， 是讨喜的「好脂肪」 。 但近几年来 ， 科学界发现了一种亦正亦邪的脂肪组织 ， 还特意为其将「White」和「Brown」融合 ， 创造了一个新的单词「Brite」 ， 这就是米色脂肪组织的由来 。
本文的作者 ， 来自苏黎世理工学院的 Christian Wolfrum 正是米色脂肪组织领域的先行者 。

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图片来源：Adipocyte
对米色脂肪组织感兴趣的小伙伴 ， 可以查阅 Christian Wolfrum 于 2014 年发表在 Adipocyte 上题为 The origin and definition of brite versus white and classical brown adipocytes 的综述 。 Christian Wolfrum 教授在该文章中对米色脂肪组织进行了详细的介绍 。


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