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“基因魔剪”再升级 身材迷你却可删除大段DNA( 二 )


“与Cas9剪一刀就完成任务不同 ， Cas3系统不仅像一把剪刀 ， 还像‘吃豆人’游戏里的‘大嘴巴’ 。 ”陈凌懿介绍 ， Cas3系统找到特定的DNA靶标后 ， 可以先像Cas9一样剪断DNA双链 ， 但是和Cas9不同 ， Cas3将停留在DNA断点处继续吞食DNA ， 很快就能“吃掉”一大段 ， 最终造成大片段DNA的删除 。
“之所以可以变身‘吃豆人’ ， 与Cas3的DNA酶特性有关 ， 其亚单位比Cas9多一些 ， 有结构可以结合到DNA上 。 ”陈凌懿解释说 ， 就相当于只有抓住绳子末端 ， 才可以沿着绳子往前走 。 虽然Cas3和Cas9识别DNA特异序列的方式是一样的 ， 但是识别之后 ， 剪切的方式是不一样的 。 Cas3系统既有手的功能 ， 能锚定在DNA的位点上 ， 同时又有“吃豆人”的功能 ， 不断把DNA“吃”下去 。
未来在工业发酵领域应用价值大
CRISPR系统目前主要应用于肿瘤、遗传等疾病的治疗方面 。 此次CRISPR-Cas3系统的出现 ， 其高效率和高精度是否能让CRISPR系统的应用更加广阔？
“在CRISPR-Cas9系统中存在的脱靶效应 ， 在大片段删除系统中同样存在这样的风险 。 而且大片段删除还增加另一个风险 ， 就是可否准确地控制删除的长度 。 ”陈凌懿对CRISPR-Cas3系统删除基因的精准性提出了质疑 。 科学家在实验室可以筛选出准确删除目标基因的细胞；但是在临床应用中 ， 可能会面临更多的问题和挑战 。 另外 ， 目前的工作只证明了CRISPR-Cas3系统在细菌中起作用 ， 能否在高等生物特别是哺乳动物中应用CRISPR-Cas3系统进行大片段DNA的删除 ， 还有待证明 。
“此外 ， 在临床上 ， 患者进行治疗时 ， 我们检测到某一个基因突变了 ， 要定点把突变基因修复 ， 这需要进行精准编辑 。 ”陈凌懿认为 ， 如果大片段删除基因 ， 就是一种大规模的破坏性治疗 ， 不符合临床小规模、小修复的治疗原则 ， 这种案例非常少见 。 而且以目前我们对编码或是非编码基因的了解 ， 大片段删除或引入还有很多未知数 ， 因此很可能病没治好 ， 反而增添了新病 。
“虽然说目前应用于临床还有一定难度 ， 但CRISPR-Cas3还可以在工业、农业中发挥作用 。 ”陈凌懿表示 ， 比如工业发酵 ， 所使用的菌种基因组越大 ， 整个发酵过程中真正合成目标产物就越低效 。 “因此在进行工业发酵的时候 ， 我们选择菌种希望越简单越好 ， 除了菌种存活所必需的基因外 ， 最好就一个酶 。 ”陈凌懿说 ， 把系统简化的时候相当于把菌种里不需要的基因去掉 ， 在最小基因组的细菌当中 ， 引入新的基因 。 这种做减法的过程就可以使用CRISPR-Cas3系统进行大片段删除来完成 。 如果DNA删多了 ， 菌种可能就死掉了 ， 只有删得合适了 ， 才能得到基因组被简化的活菌种 。
本报采访人员 陈 曦


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