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药物|168亿！荣昌生物创中国单药授权金额纪录( 三 )


药物|168亿！荣昌生物创中国单药授权金额纪录
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维迪西妥单抗的分子结构，图源，荣昌生物招股书
HER2是一种在多种组织中表达的肿瘤标志物，属于表皮生长因子受体 （EGFR）家族的成员 。正常生理状态下，HER2在乳房、胃肠道、肾脏和心脏等多种组织中都存在，主要作用是促进细胞增殖和抑制细胞凋亡 。
【药物|168亿！荣昌生物创中国单药授权金额纪录】当HER2基因发生扩增以及HER2基因产物发生过表达（表达太多）时，可能导致细胞不受控制的生长和肿瘤的形成 。换而言之，某些肿瘤组织中HER2表达水平将高于正常组织的表达水平，所以，临床上就可以采用靶向HER2的抗癌疗法，针对性地杀灭该类肿瘤细胞，尽可能减少对正常细胞的伤害 。
维迪西妥将抗癌剂MMAE选择性地输送至HER2表达的肿瘤细胞，来杀灭肿瘤 。这一过程需要“三步走”
第一步，特异性结合肿瘤细胞并促进内吞 。维迪西妥的HER2抗体部分以高亲和力结合至肿瘤细胞表面的HER2 胞外结构域，随后维迪西妥单抗分子被细胞内吞并转运至溶酶体 。
第二部，酶切并释放毒素 。在溶酶体的酸性环境下，活化的溶酶体酶对维迪西妥的连接子进行专一酶切，释放出可以与之共价连接的细胞毒五肽小分子（微管蛋白解聚剂 MMAE） 。
第三步，毒素让肿瘤细胞凋亡 。在细胞内释放的MMAE结合至微管或微管蛋白，破坏细胞内微管网络，导致有丝分裂细胞周期停止和细胞的凋亡 。（整个过程如下图）
除上述途径外，维迪西妥还可通过抑制HER2激活的下游信号通路而干扰肿瘤细胞的转录、生长和增殖，或通过单克隆抗体部分介导的ADCC效应来发挥抗肿瘤作用 。  
单独拆分ADC各个部分，也会发现不同的巧思和标准 。例如，用于杀伤癌细胞的药物部分，可使用的种类很丰富，化疗药物、毒素、放射性核素等对肿瘤细胞具有较大杀伤作用的细胞毒性物质理论上都可以作为抗体药物偶联物的药物部分 。
在常规的化疗中，化疗药物原则上在足够高的浓度下都可以杀死癌细胞, 但由于缺乏特异性，在杀伤肿瘤细胞的同时，也易损伤机体正常细胞，导致严重的毒副作用 。
ADC通过化学方法把细胞毒素和单克隆抗体偶联，偶联物在理想状况下对正常细胞，尤其在循环系统内不显示活性，只有在肿瘤组织内释放 。这样ADC既有特异性识别肿瘤抗原的能力, 也保留了药物杀伤肿瘤细胞的毒性，给药后定向浓聚到肿瘤组织，选择性地杀伤肿瘤细胞 。 
衔接单抗和药物的偶联接头看似只是辅助，其实十分重要 。
简单地说，接头至少要符合两个标准：第一，在体内足够稳定，不会在血液循环中脱落，避免偶练药物脱落产生毒性 。第二，在靶点目标的位置，需要有效地释放化学药物 。
同时，接头的设计会因ADC的不同而非常复杂，相同的接头在不同的ADC分子中会表现不同性能 。除此之外，有些偶联物即使接头不在肿瘤细胞内释放药物也能产生疗效，一部分接头也会因偶联的方式或抗体不同而导致沉淀 （聚合）反应等 。因此，选择适当的接头和在适当位点偶联适当个数的药物十分重要 。
很多数据显示，临床上成功的ADC具有几乎所有抗体药本身的优点，同时又避免了单克隆抗体的缺陷，尤其重要的是，因为能释放高活性的偶联药物，让ADC疗效明显优于抗体本身 。此前，随着Kadcyla和Adcetris的上市，科学家曾评论成ADC尤其在抗肿瘤领域将来有望成为生物抗体药的主流 。 
如今，面对规模最大的肿瘤市场，以PD-1为主的单克隆抗体早已不是唯一解和最优解，新技术更迭向前，带着更好的治疗效果进军市场 。荣昌生物维迪西妥的上市，就是最强有力的信号 。
后劲不足的单抗市场
经历了烈火烹油、鲜花着锦的黄金十年，单抗市场似乎在等待新的注脚 。
国产单抗的起步并不算太晚，我国在1999年批准了国内第一个治疗用单抗产品——注射用抗人T细胞CD3鼠单抗上市，比进口单抗产品在国内上市时间还要早一年，但国内企业并没有抓住单抗发展的最佳时机，到2017年底只有10个批准文号对应的6个品种上市 。全球单抗在近10年来迎来了飞速发展，单抗产品已经占据了生物药物的半边天 。
我们在拼命追赶的同时，也在等待冲出靶点内卷的困境，它隐藏在药企的年报里 。
根据相关创新药企信达生物、君实生物、百济神州、恒瑞医药公布的2020年度业绩数据，4大本土PD-1产品共计吸金近80亿元 。即便如此，也无法逃离上文提到的放缓局面 。随着医保政策靴子落地，药品谈判不断压缩利润空间，PD-1价格经历几轮下降，PD-1也会告别此前超过90%的高毛利，生物制剂赛道似乎即将进入冷静期 。“内忧外患，卷生卷死 。”


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