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噻嗪类利尿药初期的降压机制为　简述噻嗪类利尿药的临床应用有哪些( 五 )


中效利尿药
噻嗪类(thiazides)是临床广泛应用的一类口服利尿药和降压药，该类药物的基本结
构为杂环苯并噻二嗪与一个磺酰胺基(-SO2NH2)组成(见图21-3)，在2、3、6 位代入不同基团可得到一系列的衍生物 。因化学结构上的微小差异，使此类药物在效价强度和作用时间等方面产生差异 。代表药物是氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide，双氢克尿噻)，其他还有氯噻酮( chlortalidone )、苄氟噻嗪( bendroflumethiazide ) 、环戊噻嗪(cyclopenthiazide)、美托拉宗(metolazone)等 。该类药物的作用部位及作用机制相同，药理作用相似，效能基本一致，毒性小，安全范围较大，仅所用剂量不同，但均能达到相似效果 。
【体内过程】 该类药物脂溶性较高，口服吸收迅速而完全，一般口服后1～2 h 起效，4～6 h 血药浓度达高峰 。所有噻嗪类药物均以有机酸的形式从肾小管分泌，自尿排出，因而与尿酸的分泌产生竞争，使尿酸的分泌速率降低 。氢氯噻嗪口服生物利用度为71±15% 。口服后1 h 显效，2～4 h 达高峰，可持续12～18 h 。可通过胎盘进入胎儿体内 。血浆蛋白结合率为64%，主要以原形从近曲小管分泌，自尿排出 。t1/2 为2.5±0.2 h 。尿毒症患者对氢氯噻嗪的清除率下降，半衰期延长 。【药理作用】 1.利尿 作用温和而持久 。其机制是抑制远曲小管近段的Na+-Cl-共同转运载体，减少Na+、Cl-的重吸收，影响肾脏的稀释功能而产生利尿作用 。因该类药物对尿液的浓缩过程没有影响，所以利尿效能中等 。由于转运至远曲小管的Na+增加，促进了Na+-K+交换，K+的排出也增加，长期服用可引起低血钾 。噻嗪类长期或大量用药还可引起低镁血症 。此外，能增强远曲小管对Ca2+的重吸收，使Ca2+从肾排出减少 。2.抗利尿 噻嗪类药物使尿崩症患者尿量明显减少，口渴症状减轻 。因其排出Na+、Cl-，使血浆渗透压下降，可减轻患者的口渴感 。其抗利尿确切机制还不清楚 。3.降压 用药初期通过利尿作用减少血容量而降压，后期因排钠较多，降低血管平滑肌对儿茶酚胺等加压物质的敏感性而降压 。【临床应用】 1.轻、中度水肿 是治疗各类轻、中度水肿的首选药 。对肾性水肿的疗效与肾功能有关，肾功能不良者疗效差;对肝性水肿与螺内酯合用疗效增加，可避免血钾过低诱发肝昏迷 。但由于该药可抑制碳酸酐酶，减少H+分泌，使NH3 排出减少，血氨升高，有加重肝昏迷的危险，应慎用 。2.高血压 轻、中度高血压可单用或与其他降压药合用 。3.尿崩症 用于肾性尿崩症及加压素无效的垂体性尿崩症 。轻症效果好，重症疗效差 。【不良反应】 1.电解质紊乱 长期用药可引起低血钾、低血镁、低氯性碱中毒及低血钠症 。低血钾症较多见，表现为疲倦、软弱、眩晕或轻度胃肠反应，合用留钾利尿药可防治 。2.代谢异常 ①血糖升高 。与剂量有关，一般在用药2～3 个月后出现，停药后能自行恢复 。可能因抑制胰岛素的分泌，以及组织利用葡萄糖减少，使血糖升高，糖尿病患者应慎用 。②高脂血症 。三酰甘油及LDL 增加，HDL 减少，高脂血症患者不宜使用 。③高尿酸血症 。竞争性抑制尿酸从肾小管分泌，增加近曲小管对尿酸的重吸收，痛风患者慎用 。3.过敏 偶有过敏性皮疹、皮炎、粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血等过敏反应 。
低效利尿药
※ 螺内酯 ※
螺内酯(spironolactone，安体舒通，antisterone)是人工合成的抗醛固酮药 。【药理作用】 螺内酯及其代谢产物的结构均与醛固酮相似，可与醛固酮竞争远曲小管远端和集合管细胞浆内的醛固酮受体，拮抗醛固酮的排钾保钠作用，促进Na+和水的排出 。其作用特点为：① 作用弱，起效慢，维持时间长 。口服后1 日起效，2～3 日达高峰，停药后作用可持续2～3 日 。② 作用的发挥依赖于体内醛固酮的存在，对伴有醛固酮升高的顽固性水肿，如肝硬化腹水，利尿作用较明显;对切除肾上腺的动物无效 。【临床应用】 用于醛固酮增多的顽固性水肿，因利尿作用弱，较少单用，常与噻嗪类利尿药合用，也用于原发性醛固酮增多症 。【不良反应】 不良反应较少，久用可致高血钾;少数患者可出现消化道反应及头痛、困倦、精神错乱;还有性激素样副作用，如男性乳房发育、女性多毛、月经不调等，停药后可消失 。肾功能不全及血钾过高者禁用 。※ 氨苯蝶啶 ※ 氨苯蝶啶(triamterene)作用于远曲小管远端和集合管，通过阻滞管腔膜上的钠通道，减少Na+的重吸收，同时抑制K+的分泌，从而产生排钠留钾利尿作用 。口服2 h 起效，6 h血药浓度达峰值，作用维持12～18 h，t1/2 为2～4 h，无尿者可达10 h 以上 。临床治疗各类水肿，单用疗效较差，常与噻嗪类合用 。不良反应较少，久用可致高血钾;偶见嗜睡及恶心、呕吐、腹泻等消化道症状 。严重肝、肾功能不全，有高血钾倾向者禁用 。※ 阿米洛利 ※ 阿米洛利(amiloride，氨氯吡咪)作用部位与氨苯蝶啶相似，在远曲小管远段和集合管抑制Na+-K+交换，还阻滞Na+-H+反向转运体(antiporter)，抑制Na+-H+交换，促进Na+的排出，使H+分泌减少，也有留钾作用 。该药利尿作用比氨苯蝶啶强，单次口服起效时间为2 h，6～8 h 达高峰，作用持续24 h 左右，t1/2 为6～9 h 。该药临床适应症同氨苯蝶啶，常与噻嗪类合用，单独使用可致高血钾 。偶尔引起低血钠、轻度代谢性酸中毒和胃肠道反应 。无尿、肾功能损害、糖尿病、酸中毒和低血钠患者慎用 。


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