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药物新适应症或新用途的开发、专利保护和侵权判定

药物新适应症或新用途的开发、专利保护和侵权判定 (2011-08-09 14:27:00)杂谈 摘要：药物（本文着重于已知药物）新用途的发现是新药研发的一个重要方向 ， 当我们发现某一药品的新的临床应用时 ， 首先是应该申报新药注册还是申请发明专利保护？如何处理它们之间的关系？如何申请发明专利保护及采取有效措施查处侵权行为？本文以药物新用途的发现为切入点 ， 为您一一解读药物新用途项目从项目立项-开发-上市-保护的全过程 。 关键词：药物新用途 项目开发 专利保护 侵权判定 新药注册与专利保护 药物新用途的发现 ， 实际上就是发现了某些药物在原治疗常规疾病以外的治疗新的适应症用途 。 药物新用途是新药研发的一个重要方向 ， 也是当前临床药学中一个十分活跃的领域 ， 发展较快 。 药物新用途一般发现于药物的药理学研究阶段（包括临床和非临床） ， 甚至有些药物治疗新的适应症直接处于医生或病人的信息反馈 ， 所以药物药理机制的研究是药物新用途发现的根本途径之一 。 一、 药物新用途的开发 1、药物新用途开发的模式 从诸多新药开发过程中 ， 似乎可以总结出这样的模式:中药→应用→新用→研究→新药;化学药物→应用→换代（或淘汰）→新用→新制剂或新剂型 。 可以说 ， 应用是对药物的验证 ， 新用途就是对药物的发展 ， 即扩大药物的适应证 。 现以实例阐述如下 。 1.1 药理研究成果支持药物新用和新药开发 许多中药单方在民间长期应用 ， 但得不到广泛的开发利用更不能制成新药 ， 只有得到药理研究成果的支持之后才能有所改变 。 例如 ， 中医用银杏治疗哮喘历史悠久 ， 但无药理研究支持 ， 故银杏治疗哮喘仍属经验用药性质 。 现代 ， 药理研究表明 ， 银杏叶的绿叶粗提物具有一定的抗病毒及改善末梢血流的作用 ， 其所含类黄酮是强有力的自由基清除剂 ， 能够抗脑老化和抗衰老 。 因而 ， 在国外 ， 银杏叶作为老年病防治药物在欧洲广为应用 。 但最新药理研究表明 ， 银杏叶的重要组成部分―银杏苦内酯（ginkolides）是最强的血小板激活因子（PAF）拮抗剂之一 ， 具有抗变态反应、抗血栓、改善微循环、强心和抗炎作用 。 在此基础上 ， 利用银杏叶进一步研制抗哮喘、抗变态反应或抗炎新药几乎是唾手可得 。 从化学药物方面来看这类事例更多 ， 如发现甲硝唑具有抗厌氧菌作用 ， 使其成为临床各科的常用药 ， 并被列为基本药物之一；阿司匹林是世界上应用最广泛的解热、镇痛药 ， 已有100多年的历史 ， 并且其在抗炎、抗风湿方面也表现出不凡的活性 。 1945年 ， 辛格发现阿司匹林可影响凝血过程——行扁桃体切除的患者使用阿司匹林止痛时 ， 会发生出血 。 1971年 ， 英国药理学家约翰·范恩首次揭示阿司匹林抗血栓作用的机制 ， 并因此获得诺贝尔医学奖 。 不久前美国FDA公布了 项终审条例 ， 允许阿司匹林进一步扩大适应症用于心血管疾病 ， 增加的适应症包括：①用于治疗急性心肌梗塞；②用于预防中风；③在高危人群中用于初期预防；④低剂量阿司匹林用于中风和心血管疾病的治疗 。 1.2 病因和病理机制方面的新发现可以推动药物新用途和新药开发 这方面最典型的事例是 ， 发现幽门螺杆菌（Hp）几乎完全改变了胃炎、胃及十二指肠溃疡的治疗模式 ， 使痢特灵、阿莫西林等抗菌药物合理地进入抗溃疡治疗药物系列 。 也就是说 ， 每一例病因或病理机制方面的重大发现 ， 都可以使一些药物产生新用途 ， 并由此引起一系列新药剂开发 。 1.3 中西药物比较研究促进新药开发 例如 ， 现代药理学研究表明 ， 川芎（主要成分是川芎嗪）的钙通道拮抗作用与维拉帕米相似 ， 并具有抗凝血、抗溶血、抗氧化及消除自由基和保护膜脂质等作用 ， 临床已用于治疗慢性心脑缺血性疾病 ， 预防支气管哮喘及呼吸窘迫综合征 ， 放疗增效和防止放射性损伤 ， 配合化疗减轻抗癌药的毒副作用 ， 亦用于治疗风湿性关节炎及麻痹等 。 而维拉帕米除用于治疗心律失常外 ， 也可用于治疗支气管哮喘、抗高血压和降低肺动脉高压 ， 防治偏头痛、心绞痛及肥厚性心肌病 ， 防治阿霉素的心脏毒性和逆转化疗药物耐受性 ， 其对抑郁症的疗效类似锂盐 ， 尚可治疗经前综合征和口吃症等 。 从川芎及其制剂与维拉帕米临床新用中看出 ， 两药有许多基本相似之处 ， 但川芎的制剂和复方较多 ， 应用更广泛 ， 并可进一步开发 。 由此可以看出 ， 药物新用途的临床价值主要表现在:①通过药物新用开发新药显著降低了研制成本 ， 拓宽了制剂成分来源及供给 ， 且在一定条件下压缩了同一类药物的重复生产 ， 从而减少资源浪费 。 ②扩大了原有药物的适用证和临床治疗及应用范围 。 ③药物新用是在原药理研究、临床证实的基础上 ， 进一步经治疗学、药理学和病理学等方面的支持才得以成熟 ， 从而使临床应用更趋于安全、合理及有效 ， 易被医患双方所认可和接受 。 2、 目前影响药物新用途开发的因素 2.1、缺乏药物新用途研究与开发体系 药物新用与研制新药一样 ， 应建立健全专门的科研机构及研究开发人才 ， 落实经费 ， 对临床上零散的新用报道和发现应开展药物再评价 ， 同时须得到药理学和病理学等方面的证实与支持 ， 为临床应用提供更确切的科学依据及安全保障 。 2.2、药物新用途属于我国药品管理要求及审批的第四类（改变剂型及给药途径）和第五类（增加适应证） ， 故凡对临床新发现的新用途均应及时按药品管理要求依法审批 ， 以尽快结束药物新用的“非法使用”状态 ， 使药物新用趋于合法化、 规范化 。 二、药物新用途的新药注册与发明专利保护的关系 药物新用途属于我国药品管理要求及审批的第四类（改变剂型及给药途径）和第五类（增加适应证） ， 但是发现药物新用途后（大都经过初步研究） ， 由于尚未明确作用机制 ， 不宜立即申请新药注册 ， 更不宜以任何形式的公开 。 对于尚未明确或已经明确药理机制的药物新用途 ， 都应该首先考虑到知识产权的保护 ， 立即申请专利保护 ， 以从新药研发上抢先一步 ， 为日后进一步抢先市场 ， 即占领该药品在治疗某一适应症方面的整个市场 ， 扩大经营范围 。 三、药物新用途发明专利申请文件的撰写与审查 考虑申请专利保护 ， 首先考虑药物新用途的发明属于产品发明还是方法发明呢？ 专利法第二十五第一款（三）规定“疾病的诊断和治疗方法”不属于专利法可以授予专利权的主题 ， 但是为诊断和治疗疾病而使用的药品和其他化学物质 ， 在1992年第一次修改专利法后 ， 已经可以获得产品专利 。 然而 ， 对于第一次医药用途发明和第二次医药用途发明来说 ， 应该分别对待 。 如果一种化合物或组合物是已知的 ， 但是该化合物或组合物在申请日之前从未用于任何疾病的诊断治疗方法 ， 此时按照欧洲专利公约第54条（5）款的规定在欧洲是能够获得产品专利的保护 。 第二次医药用途发明 ， 比如某一化合物已知可以用于治疗中风 ， 现在被发现其可以被用来治疗ED ， 这就是第二次医药用途发明 ， 也是医药行业最为常见的一种情形 ， 此时就只能考虑申请获得医药新用途的发明保护 ， 权利要求书撰写方式为“化合物（或组合物）X在制备治疗疾病Y的药物中的应用（或用途）” ， 事实上 ， 第二次医药用途发明一般不涉及药品的制备方法 ， 撰写成制备方法权利要求是一种技巧 。 目前我国对于第一次医药用途发明和第二次医药用途发明都必须采用药品制备方法的权利要求撰写格式 ， 即“化合物（或组合物）X在制备治疗疾病Y的药物中的应用（或用途）” 。 1、医药用途发明专利新颖性和创造性问题 医药用途发明是基于发现新的化合物在疾病治疗方面的应用或者是对于已知的化合物发现了其尚未被认知的新的药理活性或治疗用途 ， 即可分为两类：新化合物的用途和已知化合物的新医疗用途 。 医药用途发明专利新颖性和创造性与其用途特征是紧密联系在一起的 。 1.1、如果是新化合物的医疗用途 ， 由于化合物是具有新颖性的 ， 因此其用途无疑是具备新颖性的 。 1.2、如果申请保护的医药用途已在现有技术中公开或等同公开（如杀菌和抗炎） ， 则不具备新颖性 。 1.3、如果现有技术公开了活性组分A在治疗疾病B具有确切的疗效 ， 那么含有唯一活性组分A的药物制剂在治疗疾病B中的用途是没有创造性的 。 治疗疾病的目的是由活性组分唯一决定的 ， 其治疗目的并不因含A的药物制剂本身具有新颖性或创造性而改变 。 例如 ， 如果公开了口服西替利嗪的抗过敏活性 ， 但并不能申请保护“西替利嗪外用制剂的抗过敏用途” 。 2、医药用途发明专利单一性问题 2.1、如果是新化合物的用途 ， 由于化合物是具有新颖性的 ， 因此该新化合物就是产品权利要求和用途权利要求之间的特定技术特征 ， 产品权利要求和用途权利要求之间具备单一性 。 例如：“1、一种化合物A 。 2、化合物A在制备治疗疾病B的药物中的应用 。 ” 新化合物A具有新颖性 ， 则产品权利要求和用途权利要求之间具备单一性 。 2.2、如果某已知化合物同时发现多个新的治疗疾病的用途 ， 则多个治疗疾病的用途权利要求之间的特定技术特征就应该是“存在相互关联的发病机制” ， 否则请求保护的权利要求之间不具备单一性 。 例如：“1、化合物A在制备治疗疾病B的药物中的应用 。 2、化合物A在制备治疗疾病C的药物中的应用 。 3、化合物A在制备治疗疾病D的药物中的应用 。 ”如果疾病B和C存在相互关联的发病机制 ， 但是疾病B和D不存在相互关联的发病机制 ， 则权利要求1和2之间存在单一性 ， 权利要求3和1或2之间缺乏单一性 。 3、医药用途发明专利撰写注意事项 3.1、医药用途发明专利说明书部分一般应当记载治疗患有该疾病的动物模型或临床试验数据 。 3.2、当某一医药用途涉及的疾病由于发病机制不同并导致该疾病有不同的类型时 ， 应该记载该化合物对于该疾病的任何类型都有效的试验数据 ， 否则属于说明书公开不充分的情形 。 例如：“1、化合物A在制备治疗功能性便秘的药物中的应用 。 2、化合物A在制备治疗慢传输型便秘的药物中的应用 。 ”据现有技术可知 ， 功能性便秘可以分为慢传输型便秘、出口梗阻型便秘和混合型便秘 ， 如果说明书中仅仅公开了慢传输型便秘的治疗疗效数据 ， 但是没有公开出口梗阻型便秘和混合型便秘的治疗疗效分析或数据 ， 则发明人请求保护的范围仅仅受限于化合物A的慢传输型便秘的医药用途发明 。 四、药物新用途的应用原则 获得新药审批后 ， 上市药品需要是在其说明书或产品推广会上进行介绍 ， 占领该药品在治疗某一适应症方面的整个市场 ， 扩大经营范围 。 但是产品推广和医院用药应该本着一下原则： 1、常规用药原则 药物新用一般应按常规用药 ， 首先是避免用药禁忌证 ， 在制剂选择、给药方法、用药剂量及增减范围等方面均不应超出药品说明书允许的范围 。 2、综合治疗原则 目前提出的药物新用 ， 大多是常规治疗无效时的替代用药和辅助用药 ， 因此 ， 原有的常规治疗措施不可偏废 。 3、自愿原则 药物新用要以自愿为原则 ， 一方面是对患者讲清楚用药的意义及药物不良反应等 ， 使患者自愿用药;另一方面是医生必须对药物要有进一步了解 ， 对诊断明确而常规用药无效或疗效不佳的病人选择药物新用 ， 医生最好另作一些个人记录 ， 以便指导用药和分析总结药物新用情况 。 这也应当是自愿的 ， 绝不可在某些形势压力下被迫或者盲目地进行药物新用 。 4、守法原则 药物新用应当在医疗法律法规允许的范围内进行 。 首先不允许以药物新用的名义应用伪劣药品、禁用药物或已取缔的药品;对于控制使用的药物和具有成瘾性的药物 ， 不宜开展临床新用 ， 以免其滥用成灾 。 五、药品新用途发明专利侵权的判定 药品新用途获得发明专利权后 ， 上市药品有权排除一切销售、许诺销售、使用、进口标注该药品具有“权利要求书记载的新的适应症或等同的适应症的用途” 。 这也是竞争对手很容易借助我们的研发成果从而进行任何形式的侵权 。 所以应该密切关注销售相同产品的公司的任何宣传形式 ， 看是否落入“权利要求书记载的新的适应症或等同的适应症的用途” 。 以下以一个药物用途侵权案例为例详细说明（来源：知识产权报 韦晓云） 。 案情回放 原告为广西南宁邕江药业有限公司 ， 被告为宜昌三峡药业有限责任公司 。 原告诉称：原告于1996年7月5日获得“L－赖氨酸盐酸用于制备治疗颅脑外伤药物的应用”发明专利权 。 2003年夏季 ， 原告在市场上发现了被告生产的药品舒朗L－盐酸赖氨酸氯化纳注射液（以下简称舒朗注射液） ， 该药品的宣传资料注明适应症为“颅脑外伤及其综合症” ， 严重侵害了原告的专利权 ， 给原告造成了巨大的经济损失 ， 请求法院判令被告立即停止生产侵害产品 ， 并销毁所有现存侵权药品 ， 赔偿经济损失60万元 。 被告答辩称：被告是具有生产药品资格的厂家 ， 舒朗注射液是经国家药品监督局许可生产、销售的一种新药 ， 被告在该药品及包装说明书中说明舒朗注射液的适用症没有涉及原告的专利要求书中所要保护的范围 。 因此 ， 被告生产的舒朗注射液药品没有侵犯原告的专利权 ， 原告的主张没有事实和法律依据 ， 请求法院驳回原告的诉讼请求 。 法官点评 本案的争议焦点是：被告生产的舒朗注射液是否落入原告发明专利权利要求的保护范围？是否构成侵权？ 法院认为：根据《中华人民共和国专利法》第56条第1款的规定：“发明或者实用新型专利权的保护范围以其权利要求的内容为准 ， 说明书及附图可以用于解释权利要求 。 ”原告“L－赖氨酸盐酸盐用于制备治疗颅脑外伤药物的应用”发明专利的权利要求保护范围是：L－赖氨酸盐酸盐用于治疗颅脑外伤这一新用途 。 药品新用途专利发明是以功能、效果限定技术特征的 ， 根据说明书中对该特征的具体描述 ， 以所属领域的技术人员通过阅读权利要求和说明书可以明了和不经过创造性劳动即可联想到的实施方式为限 ， 合理确定权利要求 。 被告生产的舒朗注射液主要成分是盐酸赖氨酸 ， 与邕江药业公司在本案中要求保护的发明专利使用的是同一种化学物质 。 该药品的外包装盒“适应症”一栏、药品的使用说明书“适应症”部分以及盛装注射液的玻璃瓶上粘贴的药品标签“适应症”一栏均标明：本品能提高血脑屏障通透性 ， 有助于药物进入脑细胞内 ， 可作为脑病的辅助治疗 。 其中 ， “可作为脑病的辅助治疗”的表述 ， 落入了原告L－赖氨酸盐酸盐发明专利的保护范围 。 首先 ， 从“L－赖氨酸盐酸盐用于制备治疗颅脑外伤药物的应用”发明专利权利要求内容来看：该发明专利权利要求保护范围是 ， 禁止将L－赖氨酸盐酸盐用于治疗颅脑外伤及其综合症药物的新用途使用 。 虽然舒朗注射液的适应症是“作为脑病的辅助治疗” ， 但是 ， “脑病”涵盖了颅脑外伤及其综合症 ， 当舒朗注射液用于颅脑外伤及其综合症时 ， 其功能、效果就不仅仅是“脑病的辅助治疗”了 ， 而是将L－赖氨酸直接用于颅脑外伤及其综合症的治疗 。 根据专利说明书 ， “可作为脑病的辅助治疗”是本领域普通技术人员无须经过创造性劳动就可以联想得到的实施方式 ， 应在权利要求合理范围之内 。 其次 ， 被告生产的舒朗注射液所记载的用途“本品能提高血脑屏障通透性 ， 有助于药物进入脑细胞内”与专利说明书“治疗颅脑损伤药物L－赖氨酸的治疗作用是能透过血脑屏障 ， 直接进入脑组织中 ， 促进脑组织生长”的表述相比 ， 是在专利说明书的基础上对文字稍加改动而形成 ， 本领域普通技术人员通过阅读 ， 不难理解就是治疗颅脑损伤药物L－赖氨酸的治疗作用 ， 为指明舒朗注射液是治疗颅脑损伤药物提供了语言环境 。 因此 ， “作为脑病的辅助治疗”的表述 ， 实际上暗示舒朗注射液可以用于治疗颅脑外伤 ， 使人们显而易见知道舒朗注射液是一种治疗颅脑外伤的药物 。 综上 ， 被告生产的舒朗注射液已落入“L－赖氨酸盐酸盐用于制备治疗颅脑外伤药物的应用”发明专利的权利要求保护范围 ， 构成侵权 。 据此 ， 法院判决被告宜昌三峡药业公司生产的舒朗注射液不得使用于治疗颅脑外伤；生产的舒朗盐酸赖氨酸氯化钠注射液的外包装盒、使用说明书及药瓶标签上不得出现“本品能提高血脑屏障通透性 ， 有助于药物进入脑细胞内 ， 可作为脑病的辅助治疗”字样 。 被告宜昌三峡药业公司赔偿原告广西南宁邕江药业公司经济损失40万元 。 分享：


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