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『医学界内分泌频道』GK(葡萄糖激酶)之父问鼎内分泌界大奖，GK这个血糖传感器怎么走过这50年的？( 二 )


“葡萄糖能调节血糖”的现象有了 ， 但它是如何调节的 ， 是什么在中间起作用感受到了糖的变化 ， 从而实现了胰岛素的分泌呢？这个问题的答案进展相当的缓慢 ， 直到上世纪60年代才有了重大突破 。
当时 ， 年轻的Franz. Matschinsky教授在小鼠的胰腺中发现了一种葡萄糖代谢酶 ， 它与已知的己糖激酶具有非常不同的酶动力学特性 ， 被称为葡萄糖激酶（GK）或己糖激酶IV——正是它 ， 成为了“葡萄糖调节血糖”这一现象中的关键[3] 。
Matschinsky教授发现 ， 葡萄糖激酶（GK）拥有“传感器”功能 ， 可以“感知”葡萄糖的变化 ， 并“传递”这种变化的结果 ， 适时启动控糖激素的分泌 ， 把人体血糖控制在4~6.5mmol/L的正常范围内 。
换句话说 ， 如果我们的葡萄糖激酶（GK）出问题了 ， “传感器”无法正常的感受和传递葡萄糖水平 ， 那我们的身体也无法正确分泌控糖激素 ， 血糖稳态无法维持 ， 糖代谢紊乱 ， 最后就会患上相关的疾病——包括在中国人当中大量发病的2型糖尿病 。 这也是为什么Matschinsky教授认为“葡萄糖激酶（GK）是葡萄糖传感器”这一原理是我们理解疾病的核心 。
随着研究的逐渐深入 ， Matschinsky教授认识到 ， 葡萄糖激酶（GK）分布于人体多种器官中——主要存在于胰岛、肝脏[肝脏中葡萄糖激酶（GK）约占全身的99.9%] ， 同时存在于肠道、下丘脑、垂体中 ， 并通过多种渠道协作发挥调节血糖、控制血糖稳态 ， 这也更进一步的证明了葡萄糖激酶（GK）的健康表达在整个血糖平衡中是无处不在的关键[3] 。
无论是葡萄糖激酶（GK）基因突变导致导致人体血糖水平设定值的改变 ， 使得“感受器”将正常人体血糖“设定值”调得过高或者过低 ， 引发高血糖症（MODY-2）或低血糖症（PHHI） ， 还是2型糖尿病患者的葡萄糖激酶（GK）表达仅有正常人的20%-40% ， 导致患者首相胰岛素分泌延迟、肝脏胰岛素抵抗、血糖升高等等[3]……这一切葡萄糖激酶（GK）与疾病的关联 ， 都在向Matschinsky教授提示一个线索：
找到解决葡萄糖激酶（GK）异常的方法 ， 将掌握治疗的关键 。
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尝试近30年 ， 他最看好中国的这款GKA
事实上 ， 从上世纪90年代初开始 ， 制药行业也发现了这一关键 。 大批制药业巨头入场 ， 瞄准“2型糖尿病患者的GK表达仅有正常人的20%-40%”这一问题 ， 着手尝试恢复患者的GK表达水平 。
在这个背景下 ， 各式各样的葡萄糖激酶激活剂（Glucokinase Activator ， GKA）应运而生 。 随后而来的是绝大部分GKA的夭折 。
Matschinsky教授当然长期关注着这一动向 ， 也曾多次撰文探讨这不断的失败[5] 。 比如 ， 肝脏脂肪变性、高脂血症和系统性高血压逼退了很多GKA早期研究 ， 毕竟2型糖尿病患者最不需要的就是这些并发症；另一些GKA则因为降糖效果有限、无法持续降糖或出现严重低血糖而折戟沉沙 。
尽管如此 ， GKA研究依然活跃 。
在这些活跃的研究中 ， 朱大龙教授团队2018年5月发表在内分泌界高分期刊Lancet Diabetes Endocrinol的dorzagliatin II期临床结果[6]令学术界眼前一亮 。 研究结果显示 ， dorzagliatin不仅降糖效果显著 ， 而且没有严重的临床不良反应 ， Lancet Diabetes Endocrinol甚至发了一篇评论[7]直接指出“dorzagliatin降糖效果超越其他GKA” 。评论中特别提到 ， dorzagliatin对餐后血糖的控制效果更优 ， 而餐后血糖较高正是杨文英教授等专注中国糖尿病特征的研究者所共同关注到的问题 。
据Lancet Diabetes Endocrinol评论分析 ， dorzagliatin的出色表现 ， 原因之一在于“dorzagliatin是作用于肝脏和胰腺的双通道GKA” ， 该点评甚至进一步提出 ， “在不确定dorzagliatin的效果到底来自肝脏还是胰腺通道的情况下 ， 我对继续开发仅针对肝脏作用的GKA持保留意见” 。 足见dorzagliatin药效给业界带来的震动和思索 。


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