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『化学加』南科大谭斌教授课题组Angew：手性磷酸催化实现芳烃选择性C-H胺化( 二 )


『化学加』南科大谭斌教授课题组Angew：手性磷酸催化实现芳烃选择性C-H胺化
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）在获得上述最佳反应条件后 ， 作者开始对底物进行了扩展（Scheme 1） 。 首先 ， 作者对各种偶氮萘衍生物1进行了相关的研究（Scheme 1A） 。 当甲酯基团改为乙基、异丙基、叔丁基、苄基等 ， 均可获得相应的产物3b-3e（收率>68% ， ee>91%） 。 同时 ， 取代基电性和取代模式对反应影响较小 ， 均可获得目标产物3f-3l 。 值得注意的是 ， 当使用C3取代基的底物（3k和3l）时 ， 收率可达96% 。 随后 ， 作者对了9H-咔唑底物2进行了扩展（Scheme 1B） 。 当含有异丙基、环己基、溴、CF3、芳基等大位阻基团时 ， 也可以获得相应的目标产物3m-3t 。 此外 ， C5和C6甲基取代的咔唑底物也与该反应兼容 ， 以中等以上收率获得轴向手性N-芳基咔唑3u-3z（ee值为90-93％） 。
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紧接着 ， 作者将9H-咔唑底物2改为活性更高的吲哚底物4（Scheme 2） 。 反应结果表明 ， 在吲哚C3位上含有大体积基团对于形成所需的N-芳基轴至关重要 。 当偶氮萘含有不同的取代基团时（甲基、甲氧基、苯基） ， 均可获得中等以上收率的N-芳基吲哚阻转异构体5d-5g（ee值为92-96％） 。 有趣的是 ， 在氮杂萘的C3位置上引入了一个甲基时 ， 可将产物5h-5j的收率提高至92％以上 ， ee值为99% 。
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随后 ， 作者对该反应的实用性进行了相关的研究（Figure 2） 。 首先 ， 在标准条件下对反应进行放大 ， 收率和ee与小试结果基本一致 ， 从而表明该反应在大规模化学生产中具有一定的潜力（Figure 2A） 。 而产物3a在甲苯中110 ℃下加热48 h ， HPLC分析表明3a的ee值并未发生改变 ， 进一步说明了产物构型的稳定性 。 而手性轴的高稳定性 ， 可促进其在不对称催化的有机催化剂或配体中的应用 。 因此 ， 作者通过3a合成了阻转异构体硫脲7和单膦10产物（Figure 2B） 。 两步合成可获得产率为74％的产物7 ， ee值不变 。 同时 ， 若以萘环上含有游离胺基的中间体6作为底物时 ， 可经3步反应即可获得单膦产物10 。 通过使用半制备色谱纯化 ， 可将两种产品的光学纯度提高至99％以上 。 令人欣慰的是 ， 硫脲7可促进了磷叶立德11和N-Boc亚胺12的反应 ， 获得71％的收率和80％的ee的预期产物13 。 N-芳基咔唑10可以作为有效的配体用于钯催化丙二酸酯15与14的烯丙基烷基化反应（Figure 2C） 。 此外 ， 作者也为芳烃C-H对映选择性胺化反应提供了一个可行的立体化学模型 ， 该模型具有双功能CPA促进氢键活化以及轴向手性传递途径（Figure 2D） 。
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鉴于二咔唑取代的芳烃在OLED材料中的重要作用 ， 作者试图合成具有两个手性N-芳基轴的骨架（Scheme 3） 。 首先 ， 合成2,6-重氮萘17作为底物 ， 再与咔唑2在标准条件下进行偶联反应 ， 反应结果表明 ， 可获得所需的1,5-二咔唑萘衍生物18 ， ee值高达98% ， 但收率仅为27% ， 可能是由于副产物19（16％）和约10％的单胺化产物导致 。 而对CPA催化剂筛选后 ， 当使用螺骨架的6,6'-位上带有1-苯基的基团的(S)-C2时 ， 可将收率提高至51％ 。 同时 ， 可以观察到令人满意的非对映选择性（18:19=4:1） 。 为了证明这种转化的通用性 ， 作者使用在C2位上具有不同取代基的其他咔唑 ， 均可获得中等收率相应的产物18b-18e（ee值>90%） 。
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