奇点网■困成狗？谈谈睡眠研究的遗传发现之旅( 二 )
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2016年 ， 23andMe利用其庞大的客户DNA数据库 ， 对超过8.9万个人的遗传数据信息进行了一项大型针对晨型人（Morningness ， 即习惯早起人群）全基因关联研究 ， 确定了15个与习惯早起的人群显著相关的基因位点 ， 而且发现了其中有7个是先前被确定在昼夜节律中起关键作用的基因 。 23andMe调查的数据结果表明：60岁以上的老人更习惯早起；早起的人发生失眠或嗜睡的几率更小；与那些习惯熬夜的人相比 ， 早起的人患有抑郁症的风险也更低 。 在对年龄和性别数据进行校正后还发现 ， 习惯早起的人比习惯熬夜的“夜猫子”身体质量指数(BMI)更加接近健康水平 。
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习惯早起的人群GWAS曼哈顿图
NGS时代的睡眠多组学（Multi-Omics）研究
随着新一代测序技术（NGS)的成本逐年下降 ， 研究人员能够探究与任何生物的基因组、转录组或表观基因组相关的几乎所有问题 。 无论是大规模全基因组测序 ， 单细胞测序 ， 表观遗传学还是微生物宏基因组研究 ， 目前花样繁多的NGS测序方法被应用到了人类健康的研究的方方面面 ， 尤其在针对群体型样本的大规模研究中 。
在2019年 ， 23andMe再次和UKBioBank合作了迄今为止最大的失眠相关基因组研究项目 ， 涉及样本高达133万 ， 含盖多个种群 。 通过这项有史以来最大规模的失眠GWAS研究 ， 科学家发现202个基因位点与夜晚失眠显著密切相关 。 与此同时 ， 这次大规模群体遗传学的样本优势 ， 也为进一步解释GWAS所发现的SNP位点与失眠相关性提供了依据 ， 并通过对GWAS发现的SNP的效应值以及Meta分析 ， 作者建立针对失眠的多基因风险评分（PolygenicRiskScore）模型 ， 来实现对人群中的失眠症患者给予更好的预测 ， 并将睡眠障碍与其他一系列精神类障碍进行了关联研究 。
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失眠与其他睡眠相关的精神和代谢特征遗传性重叠
借助对模式动物小鼠的单细胞RNA转录组测序数据发现 ， 对这些遗传变异的广泛功能注释 ， 最终将失眠的遗传因素指向了与运动行为密切相关的基因 ， 在脑中的屏状核、下丘脑、纹状体和中型多棘神经元这些特定的神经元细胞类型中 ， 失眠相关基因都存在特异性表达的情况 。
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2019年11月 ， 哈佛大学医学院的SusanRedline教授分析了美国TOPMed项目的487人全基因组测序（WGS）数据 。 通过定位之前在132个家系中具有连锁分析证据的染色体8p23上基因区域 ， 他们发现在DLC1基因中就有57个SNP位点会影响到睡眠期间的体内血氧水平 。 这项研究是基于该课题组以往大量生物样本基因分型的工作积累之上展开的 ， 在GWAS和家系连锁分析数据的指引下 ， 即使较少数量的全基因组测序数据 ， 也能够识别出复杂性状相关的特定罕见低频变异 。 通过反向变量加权评估和孟德尔回归分析 ， 作者利用GTEx数据库中的DLC1变异位点构建孟德尔随机化(Mendelianrandomization)分析方法 ， 结果说明成纤维细胞的DLC1基因修饰方式与睡眠时血氧水平变化之间存在潜在的因果关系 。 遗传变异、基因表达和甲基化等多实验也都支持DCL1与睡眠期间的平均动脉血氧饱和度的相关性 。
【奇点网■困成狗？谈谈睡眠研究的遗传发现之旅】克利夫兰家系研究中8号染色体上与平均动脉血氧饱和度的连锁证据
