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「病毒」清华等团队从蝙蝠中发现新冠病毒抑制剂，对新药研发有何意义？( 二 )


二、MTHFD1如何影响病毒复制？该基因在人与蝙蝠中表达水平有何不同？
既然已经筛选到了MTHFD1 ， 那么这个基因所表达蛋白的什么特性起到了辅助病毒复制的作用呢？
MTHFD1表达的亚甲基四氢叶酸脱氢酶具有几个不同的催化活性 ， 包括脱氢酶、环化水解酶和四氢叶酸合成酶三种活性 ， 研究发现 ， 合成酶结构域突变的MTHFD1将不能辅助病毒的复制 。 所以 ， 对于病毒复制来说 ， MTHFD1的关键功能在于合成酶这一步 ， 亚甲基四氢叶酸脱氢酶可以帮助催化病毒合成新的核苷酸 。
既然MTHFD1是利用蝙蝠筛选出来的基因 ， 那么这个基因在蝙蝠和人体里面表达水平有何不一样呢？
「病毒」清华等团队从蝙蝠中发现新冠病毒抑制剂，对新药研发有何意义？
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研究发现 ， MTHFD1这个基因在黑妖狐蝠（或中央狐蝠）、大长舌果蝠两种果蝠里的表达水平要低于人类 ， 此处用的人的细胞包括胚胎肾脏细胞（293T）、肺腺癌细胞（A549）和肝癌细胞（Huh7） 。 在肝脏和脾脏的组织中 ， 两种果蝠的MTHFD1表达水平也低于人类 。
「病毒」清华等团队从蝙蝠中发现新冠病毒抑制剂，对新药研发有何意义？
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这可能暗示了为什么病毒在蝙蝠中致病性会弱 ， 推测是因为MTHFD1在蝙蝠体内表达水平偏低 ， 进而导致病毒在蝙蝠里的复制水平可能要低于人类 。
三、如何利用这个靶标研发新药？
既然已经知道了MTHFD1的合成酶功能可以显著促进病毒的复制 ， 那么有没有抑制这个酶活性的抑制剂呢？有的话它是不是可以作为抑制病毒复制的广谱抗病毒药物？
实际上还真有 ， 这就是一种来源于大自然的的产物——carolacton 。 这种分子来自于纤维囊黏液杆菌（myxobacterium Sorangium cellulosum） 。
作为黏菌来源的代谢产物 ， 首先想到的肯定是用于细菌感染的治疗 ， 实际上carolacton是一种对致病突变肺炎链球菌（mutant S. pneumoniae）形成生物膜的有效抑制剂 。
「病毒」清华等团队从蝙蝠中发现新冠病毒抑制剂，对新药研发有何意义？
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2017年的一项研究表明carolacton可以抑制MTHFD1酶的活性 ， 有效浓度是纳摩尔级别 。 既然能抑制MTHFD1 ， 那么carolacton是不是可以抑制依赖MTHFD1复制的病毒呢？答案是肯定的 。
此次研究发现carolacton对寨卡病毒和腮腺炎病毒的半数有效抑制浓度（抑制一半病毒复制需要的浓度）都在纳摩尔级别（0.24μM和0.12μM） ， 而且半数细胞毒性（引起一半细胞死亡的浓度）在10μM以上（换算出的选择指数SI＞41.7、83） 。
「病毒」清华等团队从蝙蝠中发现新冠病毒抑制剂，对新药研发有何意义？
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目前新冠病毒正在流行 ， 作为蝙蝠来源的病毒 ， carolacton是不是对新冠病毒也有抑制作用？答案也是肯定的——半数有效抑制浓度为0.14μM 。 相比较之下 ， 比之前石正丽研究员筛选瑞德西韦得到半数有效抑制浓度0.77μM要低 。
「病毒」清华等团队从蝙蝠中发现新冠病毒抑制剂，对新药研发有何意义？
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【「病毒」清华等团队从蝙蝠中发现新冠病毒抑制剂，对新药研发有何意义？】和之前日本东京大学通报的萘莫司他一样 ， carolacton针对的靶点是宿主分子 ， 不像瑞德西韦针对的靶标是病毒蛋白 ， 所以它有可能可作为一种广谱的抗病毒分子助力新冠病毒药物研发 ， 并且不太可能产生耐药性 。 不过carolacton在体内使用是否具有毒性还需要进一步的评价 。


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