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『肿瘤』K药抗癌新适应症获批在望！更多患者或受益于免疫治疗


近日 ， 默沙东(MSD)宣布：美国FDA再次授予PD-1抑制剂帕博利珠单抗(商品名：可瑞达Keytruda)“不限癌种”适应症优先审批资格 ， 预计6月16日将作出批复 。
此次 ， K药是作为单一疗法用于治疗具有高肿瘤突变负荷(TMB-H)的无法切除或转移性实体瘤患者 。
K药对许多肿瘤患者而言并不陌生 。 它是一种人源化的单克隆抗体 ， 通过阻断PD-1与其受体PD-L1和PD-L2的相互作用 ， 从而激活T淋巴细胞来对抗肿瘤细胞 。

『肿瘤』K药抗癌新适应症获批在望！更多患者或受益于免疫治疗
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可以简单地理解为 ， 癌细胞为了逃避人体免疫系统的追杀 ， 在自身表面产生了一种叫“PD-L1”的蛋白 ， 这个蛋白与免疫细胞表面的PD-1蛋白相结合 ， 就会让人体免疫产生“这是自己人”的错觉 ， 从而放过肿瘤细胞 ， 任其疯狂繁殖 。
通过使用K药等PD-1抑制剂 ， 免疫细胞表面不再产生“PD-1”蛋白 ， PD-1与PD-L1无法结合 ， 肿瘤细胞的伪装就会被免疫细胞果断识破 ， 从而被”追杀”实现达到病情缓解 。
2017年 ， FDA已批准K药作为全球首个“不限癌种”、基于生物标志物的疗法 ， 治疗有高度微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的成人和儿童晚期或转移性实体肿瘤患者 ， 有效率40%以上 。
这是FDA首次批准不以肿瘤部位为参考 ， 仅依靠生物标志物进行治疗选择的药物 ， 而且是成人和儿童“通吃” 。 不过 ， MSI-H只占携带TMB患者的一小部分 。
近些年 ， 免疫检查点抑制剂的应用虽让许多晚期癌症的治疗发生了革命性的变化 ， 但仅有少部分病人能获益于免疫治疗 。 因此 ， 临床需要寻找靠谱的预测生物标记物 ， 来明确免疫治疗的优势人群 。
若此次新适应症顺利获批 ， 则代表TMB作为个性化免疫治疗预测生物标记物被认可 ， 能够更好地指导临床治疗 ， 也意味着将有更多的患者可通过预先筛选找到最适合自己的治疗方法 ， 有望从免疫治疗中获益 。
▲ 关于TMB检测

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肿瘤突变负荷(TMB)是指一份肿瘤样本中 ， 所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数 。
目前已有研究表明 ， TMB与免疫疗法反应密切相关 。 在PD-1免疫检查点抑制剂的治疗效果评估中 ， TMB成为最有潜力的预测生物标志物之一 。
一般来说 ， 癌症基因组内的体细胞突变是一个多因素过程 。 而体细胞高度突变可能导致突变基因编码的蛋白修饰 ， 这种修饰的蛋白被免疫系统识别为“非自己人“ ， 随后作为肿瘤特异性新抗原激活免疫反应 。
新抗原的产生不一定与更高比例的体细胞突变有关 ， 但后者可能增加发生新抗原的可能性 。 因此 ， 具有高TMB的肿瘤表达大量异常蛋白 ， 这些异常蛋白被免疫系统识别为新抗原 。
也就是说 ， TMB越高 ， 提示产生的新抗原越多 ， 应用免疫检查点抑制剂释放的T细胞更有可能识别新抗原 ， 从而达到杀死肿瘤的效果 。
▲ TMB检测方法

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目前检测TMB的方法主要为基于二代测序(NGS)的全外显子测序(WES)和大panel测序 。 基于NGS的靶向基因套餐被设计用于TMB检测 ， 目前主要有FoundationOne CDx NGS和MSK-IMPACT NGS平台 。
全外显子测序可检测存在于整个外显子中的体细胞突变 ， 可以提供有可能在肿瘤进展中起作用的突变的全貌 ， 因此 ， 全外显子测序被认为是TMB检测的金标准 。
在肿瘤个体化治疗的时代 ， 建立全面准确的TMB检测和报告体系 ， 影响着医生的诊治决定和患者的临床治疗方案 。


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