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@我学者发现驱动肿瘤发生的表观遗传调控新机制

科技日报采访人员 吴长锋
采访人员从中国科学技术大学获悉 ， 该校生命学院张华凤课题组、高平课题组联合军事医学科学院段小涛课题组的研究发现驱动了肿瘤发生的表观遗传调控新机制 ， 研究成果日前在线发表于《自然.代谢》期刊上 。
@我学者发现驱动肿瘤发生的表观遗传调控新机制
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癌基因cMyc是一个重要的转录因子 ， 调控约15%的人类基因表达 ， 在肿瘤细胞的增殖、凋亡以及代谢重编程等方面发挥重要作用 。然而 ， 目前尚不清楚 ， cMyc是否通过转录以外的机制 ， 来广泛地调控基因的表达以及肿瘤的发生发展 。
研究发现 ， cMyc能够促使琥珀酸脱氢复合酶（SDH complex）中的重要亚基SDHA乙酰化以及SDH复合酶失活 ， 导致底物琥珀酸（succinate）的积累 ， 进而上调组蛋白H3K4的三甲基化（H3K4Me3）水平以及基因的表达 。
机制方面 ， 发现cMyc通过泛素连接酶SKP2促进线粒体中SIRT3的蛋白降解 ， 从而导致SDHA的乙酰化上升 。通过质谱进一步鉴定出SDHA受调控的乙酰化位点K335 ， 小鼠实验显示SDHA的K335位点乙酰化在cMyc诱导肿瘤过程中起重要作用 。进一步分析临床病人弥散性大B细胞瘤（DLBCL）样本发现 ， 高表达cMyc的DLBCLs中 ， SIRT3发挥着抑癌因子的功能 ， 而K335位乙酰化的SDHA发挥着促进肿瘤的作用 。这一发现揭示了cMyc驱动的肿瘤发生过程中SDHA乙酰化修饰发挥的重要病理学作用 。SDHA被认为是抑癌蛋白 ， 它的失活突变体与多种肿瘤 ， 例如副神经结瘤、乳腺癌、肾癌等 ， 有一定程度的联系 。
【@我学者发现驱动肿瘤发生的表观遗传调控新机制】这项研究表明 ， 至少在弥散性大B细胞淋巴瘤中 ， SDHA通过乙酰化失活而极大地促进了cMyc异常表达的肿瘤的进展 。因此 ， 靶向SDHA的乙酰化将可能为此类肿瘤的临床治疗提供潜在的策略和手段 。


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