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「药明康德」这种“借力打力”的分子，是否会开启疾病治疗的新时代？( 二 )


而在PROTAC出现以后 ， 情况有了转机 。 PROTAC的作用机制决定了 ， 其只需将靶点蛋白和E3泛素酶拉在一起就算完成了任务 。 换言之 ， 哪怕其与靶点结合不算太充分 ， 没有药物活性 ， 也能起到有效的治疗效果 。
一时间 ， 众多疾病仿佛都看到了突破“不可成药”魔咒的曙光 。 “不能变好就清理掉”——这个看似简单粗暴的方法反而让人们看到了一招制敌的终极希望 。
目前 ， Arvinas的两款分别用于治疗前列腺癌和乳腺癌的PROTAC药物已经进入1期临床试验 ， 其中之一或将在今年的ASCO会议上公布试验数据 。
如果结果理想 ， 可以预见的是 ， 众多新药研发者都将在未来迅速布局与跟进 ， 3-5年后PROTAC技术将大放异彩 。
把雪糕和火锅连在一起
不过 ， PROTAC作为一项新兴技术 ， 其发展还面临着诸多挑战 。
一个现实的困难在于 ， 在这个由三部分构成的分子中 ， 每个部分对合成环境的要求 ， 以及采用的合成路线不尽相同 ， 且普遍步数较多 ， 具有较高的复杂程度 。
“分子两端连接的物质性格迥异是常有的事 ， 比如有的怕酸 ， 有的怕碱 ， 合成一个这样的PROTAC分子就好像是要把雪糕和火锅完好地连在一起 。 ”周磊博士表示 。
时间回到2016年 ， 当时PROTAC技术还处于起步初期 。 在一次和合作伙伴的闲聊中 ， 周磊博士无意中了解到对方有相关的现实需求 。
“那时候整个行业都比较缺乏PROTAC的成功经验 ， 但我们在和合作伙伴交流后还是充分看到了这一概念的重要性 ， 认为值得一试 。 ”
基于多年经验 ， 周磊博士及其团队很快就确定了将PROTAC三个部分分开合成 ， 最后统一连接的大方向 ， 并形成了模块化的工作流程 。 仅用了三四周左右的时间 ， 首批PROTAC候选药物分子便交到了合作伙伴手上 。
而随着对PROTAC了解的逐渐深入 ， 药明康德PROTAC平台的效率也在稳步提升 。 一方面 ， 与PROTAC分子连接较多的E3泛素酶主要有四种——VHL、CRBN、MDM2和clAP1 ， 其相应的配体合成可以找出一定的规律性 。
另一方面 ， 药明康德在复杂条件下的多步合成能力也让研发人员渐渐摸索出一套行之有效的方法 。
“通常一个分子的合成在5-7步左右 ， 而PROTAC分子平均在17、18步上下 ， 但我们的合成效率已经可以做到比普通分子还高出30%-50% 。 ”周磊博士说 。
广阔空间静待开拓
与传统的小分子药物相比 ， PROTAC有较为明显的几个优势 。
一是用量小 。 Arvinas总裁兼首席执行官John Houston博士曾在介绍其治疗前列腺癌的药物ARV-110时透露 ， 在进行单次口服后 ， 肿瘤里的雄激素受体在接下来的7天内都显著减少 。 有研究认为 ， PROTAC药物只需要“催化剂”一样大小的量 ， 就能起到足够的效果 。
二是PROTAC对配体的亲和力要求不高 ， 这将大大拓宽寻找合适配体的范围 。 理论上只要能“抓住”靶点蛋白和E3泛素酶的配体 ， 都有进一步发展成药物的可能 。
在前述Arvinas的两款PROTAC药物中 ， 针对的靶点主要是雄激素受体和雌激素受体 。 而除此以外 ， 淋巴瘤领域也已经传来了PROTAC应用的新进展 ， 更有CDK6等过去几年中广受关注的靶点被宣布可通过PROTAC进行降解 。
不仅如此 ， 非肿瘤领域的疾病同样具有广阔的想象空间 。 例如在阿尔茨海默症的治疗中 ， 科学家正在尝试用PROTAC分子处理tau蛋白堆积的问题 。
然而 ， 这些新的研究从概念到落地还有许多路要走 。 如何才能加快这一进程？
一方面 ， 随着PROTAC分子种类的不断增多 ， 需要进一步建立与之相匹配的体内外测试和动物测试的模型与方法；另一方面 ， 如果能从早期筛选的过程中 ， 更快地找到与靶点蛋白相匹配的分子 ， 无疑也将大有裨益 。
据药明康德执行副总裁兼首席商务官杨青博士介绍 ， 药明康德已经针对PROTAC分子搭建了一个较完善的一体化赋能平台 ， 集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体 。 尤其是日前全新HitS事业部的成立 ， 将进一步强化DEL等技术在化合物发现上的优势作用 ， 进而帮助合作伙伴找到更多具有良好药效的PROTAC分子 。


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