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「」JCH：HDV重叠感染可增加慢性乙型肝炎患者的肝细胞癌风险


作者：临床肝胆病杂志
「」JCH：HDV重叠感染可增加慢性乙型肝炎患者的肝细胞癌风险
本文插图

全球约有2.92亿人感染HBV ， 其中1500~2000万人合并HDV感染［1］ 。 虽然致病机制尚不明确 ， 但HDV/HBV重叠感染会加速肝炎病程 ， 尤其是肝细胞癌（HCC）的发生率明显增高 。 迄今HDV相关标志物检测方法的精确度有待提升 ， 治疗措施和新药研发亟需突破 。 现将HDV病毒学、HDV相关HCC流行病学、致病机制和诊疗等方面的进展综述如下 。
1 病毒学
HDV是一种有缺陷的小RNA病毒 ， 基因组长度约1.7 kb ， 其复制和传播依赖于HBsAg存在［2］ 。 该病毒利用肝细胞的RNA聚合酶Ⅱ合成其病毒RNA ， 仅编码一个开放阅读框来表达两种δ抗原（HDAg） ， 即S-HDAg和L-HDAg（p27） 。 HDAg和HDV RNA被包裹在由HBsAg组成的包膜中形成有传染性的病毒［3］ 。 HDV有8种基因型 ， 且呈不同区域分布：基因Ⅰ型全球普遍分布；基因Ⅱ型分布在日本、中国台湾和俄罗斯东北部；基因Ⅲ型分布于南美亚马逊地区 ， 与重症爆发性肝炎相关；基因Ⅳ型分布在日本和中国台湾；基因Ⅴ~Ⅷ型在非洲土著等地有发现［4］ 。 我国主要流行基因Ⅰ型和Ⅱ型 。
2 流行病学
2.1 HDV流行情况
得益于全球乙型肝炎疫苗接种计划 ， HDV流行发生根本性改变 。 如意大利从23%降为8.3%［5］；德、英等国受移民影响维持在8%~11%［6］；美国成年人中HBsAg阳性率0.36% ， 其中有42%HDV抗体阳性［7］ 。 发展中国家HDV流行差异较大 ， 高流行区多超过20% ， 如中非、罗马尼亚、蒙古、巴基斯坦、伊朗、南美洲北部及亚马逊河地区等［8］；低流行地区如越南、北非和中国大陆及台湾［9］ 。 高流行地区HDV相关HCC发生风险增高问题尤其引人关注 。
2.2 HDV相关HCC的流行病学
HDV/HBV重叠感染是否增加HCC发生风险仍有争议 ， 但多数研究表明该风险显著增高（表1） 。
「」JCH：HDV重叠感染可增加慢性乙型肝炎患者的肝细胞癌风险
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从16个临床研究分析HDV/HBV重叠感染 ， 不增加HCC发生风险的仅有2个［10-11］；余下14个临床研究结果均提示HDV/HBV重叠感染可增加HCC发生风险［12-25］ ， 尤其瑞典一项中位随访11年的研究［19］ ， 9160例HBV患者中有650例HDV重叠感染 ， 重叠感染标准化HCC发生率为6.11（95％CI：2.77~11.65） ， 提示HDV/HBV重叠感染是HCC发生的高风险因素 。 美国一项对2175名退伍军人进行HDV检测的回顾性研究［21］表明 ， HDV阳性是HCC的独立影响因素 。 最近意大利一项前瞻性研究［24］表明HCC在HDV/HBV重叠感染者中发生率为3.12例/千人月 ， 而CHB患者为1.12例/千人月 。 从上述临床研究结论分析 ， 应重视对HDV/HBV重叠感染者的筛查 ， 将该特定人群作为HCC发生的高危人群 ， 建立科学有效的筛查管理规范 ， 提高HDV相关HCC患者早期HCC的诊断率和5年生存率 。
3 致病机制
HDV有3种感染模式 ， 即HBV/HDV共感染、HBV/HDV重叠感染和不依赖HBV的HDV感染 。 共感染是指HBV和HDV同时感染 ， 多表现急性病程 ， 仅2%感染者发展为慢性HDV感染；重叠感染是指在慢性HBV感染基础上合并HDV感染 ， 70%~90%重叠感染转为慢性；不依赖HBV的HDV感染很罕见 ， 首次报道于肝移植术后 ， 患者未感染HBV却可经免疫组化方法检测到HDV［26］ 。
HDV可诱发侵袭性肝损伤 ， 虽机制尚不清楚 ， 但有研究［27］表明细胞毒性T淋巴细胞会破坏HDV感染的肝细胞 ， 特异性的免疫应答造成肝损伤 。 p27可通过异戊二烯化调节TGFβ所诱导的信号转导促进肝纤维化［28］ 。 HDV诱发HCC风险增高的机制尚不清楚 。 一些研究［29］认为HDV除可促进纤维化沉积和肝硬化发展外 ， 并无直接致癌作用 。 但有研究［30］通过差异基因分析发现 ， HDV和HBV通过不同的分子机制促进HCC的发生 。 这个复杂的过程包括多种致癌因素的累积和抑癌因素的丢失 。


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