「」JCH：HDV重叠感染可增加慢性乙型肝炎患者的肝细胞癌风险( 二 )
首先 ， 丁型肝炎是一种免疫介导疾病 ， 患者体内产生多种自身抗体破坏新陈代谢 ， 促进HCC的发生 ， 例如肝-肾微粒体抗体3型 ， 针对的是尿苷二磷酸葡萄糖酰转移酶［31］ ， 代谢紊乱可促进HCC的发展 。 HDV相关严重坏死性炎症导致氧化应激也是一个重要因素 ， p27通过异戊二烯化过程产生大量活性氧［32］ ， 过量的活性氧可诱导NF-κB和STAT3的活性显著增加［33-34］；此外 ， p27还可通过TNFα促进肿瘤坏死因子受体相关因子2、IκB激酶β和p65介导的NF-κB活化 ， 活化信号的传导进一步促进肝脏炎症 ， 最终促进了HCC的发生［33］ 。
其次 ， DNA甲基转移酶 （DNMT）对抑癌基因的异常沉默也是HCC的形成机制之一 。 p27通过酪氨酸残基磷酸化激活STAT3下调DNMT1 ， 导致DNMT3b过表达 ， 最终沉默抑癌基因促进HCC发生［35］ 。
此外 ， p27还可通过组蛋白修饰作用参与聚集素启动子组蛋白H3乙酰化的增加［36］ ， 聚集素在HCC中的表达水平增加与HCC的转移相关［37］；长链非编码RNA（lncRNA）可通过HDV特有的lncRNA失调促进HCC的发生［38］ 。
总之 ， HDV致癌机制较复杂 ， 不能通过一种或几种机制来解释 ， 系统的机制仍有待进一步阐明 。
4 诊疗进展
目前HDV致癌机制不清楚 ， HBV治愈率低 ， HDV/HBV重叠感染促进HCC发生风险增高使人类面临巨大的挑战 。 现将近年诊疗进展总结如下 。
4.1 HDV感染的诊断精准性有待提升
HCC诊断的金标准是肝活组织检查 ， HDV与HBV引起的HCC均可通过对肝穿刺组织中癌细胞及病毒抗原的检测得到确诊 。 但在HCC的筛查方面 ， 对纤维化的监测尤为重要 ， 常用于CHB纤维化评价的无创手段（如瞬时弹性成像、血清标志物等）在HDV感染者中的应用价值尚有待验证［39］；HDV相关HCC与HBV相关HCC在致病机制上的差异可能为新的诊断方法提供线索 ， 差异主要体现在HDV相关HCC及肝硬化患者的肝组织和血清中HBV DNA含量极低 ， 肿瘤组织中HDV复制水平也明显低于癌旁组织和肝硬化组织［30］ 。
HDV感染的确诊是HDV相关HCC诊断的主要诊断依据 ， 有利于HDV相关HCC的早期干预及治疗方案的决策 ， 但迄今HDV的诊断水平仍有待提升 。 HDV抗原和抗体检测在疾病不同阶段有较大差异 ， 常因假阴性结果影响治疗决策 ， 抗原抗体检测需联合血清HDV RNA检测才能确诊HDV感染 。 2016年有研究［40］发现全球28个实验室的HDV RNA检测结果差异较大 ， 主要原因在于HDV RNA中GC含量和互补性高使其扩增困难 ， 加之HDV的高度遗传变异性更加凸显引物和探针设计的重要性 。 HDV RNA的定量检测仍期待一个精准的国际标准 。
4.2 HDV相关HCC的治疗方法期待新突破
目前针对HDV相关HCC的治疗除广泛应用的内外科方法外 ， 主要进展是针对HDV感染的治疗 。 HDV利用宿主合成酶的特性 ， 限制了抗病毒药物直接杀伤HDV的可能 。 核苷类抗HBV药物无法清除HDV ， PEG-IFNα虽然是目前HDV慢性感染的唯一治疗药物 ， 但效果不佳［41］ ， 关于PEG-IFNλ的临床研究［42］表明 ， 其疗效和耐受性均优于PEG-IFNα 。 目前仍处于临床研究的新药主要从病毒进入细胞、装配、合成与释放等靶点入手 ， 如Myrcludex B是牛磺胆酸钠协同转运多肽抑制剂 ， 可抑制病毒进入肝细胞；洛那法尼是异戊烯化抑制剂 ， 可抑制病毒的装配；REP2139-Ca是核酸聚合物 ， 可抑制HBsAg的分泌与释放［43］ 。
针对致癌机制的潜在疗法主要是靶向STAT3和NF-κB通路的药物 ， 如利用转录因子诱饵选择性消除激活的STAT3 ， 可抑制头颈部癌细胞的增殖［44］ ， 但尚缺乏针对HDV相关HCC的临床试验 。
5 展望
慢性丁型肝炎呈全世界流行现状 ， 是一种具有高度HCC倾向的肝炎类型 ， 主要结局是肝脏相关并发症 ， HDV/HBV重叠感染者比单独HBV感染者的肝脏疾病更为严重 ， 可快速进展为肝硬化、肝衰竭和HCC 。 深入探索HDV的致病致癌机制、提升HDV的检测水平以及加快新药物研发 ， 都将对控制HDV流行、提高丁型肝炎的疗效以及减少HDV相关HCC的发生有重大意义 。
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