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肿瘤医学论坛精华荟■复发性卵巢癌的药物治疗及进展( 四 )


Veliparib是一种PARP1,2抑制剂 ， 目前仍在临床试验中 。 在2019年9月ESMO年度会议上 ， 一项III期临床试验GOG-3005纳入了1140名既往未接受过治疗的晚期高级别浆液性卵巢癌患者 ， 随机分成三组：安慰剂治疗（对照组）、Veliparib与化疗同期治疗并以安慰剂维持治疗（同期组）、Veliparib与化疗同期治疗后并以Veliparib维持治疗（试验组） 。 结果显示：BRCA突变组中 ， 试验组中位PFS比对照组延长12.7个月（34.7月VS22.0月,HR=0.44,P<0.001）；在HRD阳性组中 ， 二者PFS分别为31.9个月和20.5个月（HR=0.57 ， P<0.001） 。 由此可见与单纯化疗相比 ， Veliparib联合化疗并维持治疗可延长卵巢癌的无复发间隔 ， 避免卵巢癌复发具有一定的临床指导意义 。
2.2.3免疫检查点抑制剂
免疫检查点通过控制免疫强度和免疫应答时间来防止自身组织损伤 ， 肿瘤细胞可利用免疫检查点逃避免疫细胞的攻击,免疫检查点抑制剂可重新激活细胞毒性免疫细胞对肿瘤的免疫应答 ， 并促进肿瘤细胞的破坏 。 目前研究较多的免疫检查点抑制剂有程序性死亡蛋白-1(PD-1）抗体（包括Nivolumab、pembrolizumab）以及程序性死亡配体-1(PD-L1)抗体（如durvalumab） 。 一项II期研究表明Nivolumab治疗铂耐药性ROC患者临床缓解率15% ， 疾病控制率为45% 。 有研究表明Nivolumab可能对铂耐药ROC具有抗肿瘤作用 ， 但由于样本量较少 ， 尚不能确定这一结论 ， 目前日本已经开始了Nivolumab在晚期或复发性卵巢癌患者中的III期临床试验（JapicCTI-153004） 。 现几种免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌等多种恶性肿瘤的治疗效果得到了证实,并得到FDA批准 。 但在ROC中疗效如何尚需进一步研究证实 。
2.3联合治疗
不同靶向药物之间联合治疗对患者PFS的影响是目前研究的热点 ， 期待研究成果的同时也重视联合应用中带来的毒副作用及可能出现的耐药情况 。
2.3.1抗血管生成药物与PARP抑制剂联合治疗
PARP抑制可降低血管生成 ， 而低氧状态和VEGFR3抑制剂可诱导同源重组修复蛋白（例如BRCA1/2和RAD51）表达下调 ， 从而增强了对PARP抑制剂的敏感性 。 在前期的动物实验中已经发现Olaparib和Cediranib在抑制卵巢癌细胞侵袭和体外微血管内皮细胞管形成方面的协同作用 ， 为了证明这一效应 ， 一项II期临床研究对铂敏感ROC使用Olaparib单药治疗联合或不联合Cediranib ， 联合组患者PFS显著高于单药组（17.7月VS9.0月 ， P=0.005） ， 亚组分析：在BRCAwt或未知状态人群亚组中联合组PFS明显高于单药组（16.5月VS5.7月 ， P=0.008） 。 由此可见Olaparib与Cediranib联合治疗较Olaparib单药治疗能延长铂敏感ROC的PFS和ORR 。 2019年EMSO年度会议上一项试验（PAOLA-1/ENGOT-ov25）将已经进行过肿瘤减灭术+紫杉醇联合铂类为基础的化疗+接受BV≥三周期的晚期卵巢癌 ， 输卵管癌或原发性腹膜癌患者随机分为联合组（Olaparib联合BV维持治疗）和单药组（安慰剂联合BV维持治疗） 。 与单药组相比联合组的中位PFS明显延长（22.1月VS16.6月 ， P＜0.0001） ， 联合组疾病进展和死亡的风险降低41%（HR=0.59,P＜0.0001） 。 在BRCAm亚组中联合组与单药组PFS分别为37.2个月和21.7个月 ， 疾病进展和死亡的风险下降了69%（HR=0.31）；HRD阳性亚组中（包括BRCAm） ， PFS分别为37.2个月和17.7个月 ， 联合治疗使疾病进展和死亡的风险下降了67%（HR=O.33）；HRD阳性亚组（不包括BRCAm）中联合治疗使疾病进展和死亡的风险下降了57%（HR=0.43）；在HRD阴性组 ， 联合治疗与单药治疗无统计学意义 。 由此可见在BV维持治疗中加入Olaparib能够改善患者的PFS ， 延缓晚期卵巢癌患者进展为ROC ， BRCAm及HRD+的患者获得较大的生存获益 ， 对于HRD-患者的生存无获益 。
2.3.2PARP抑制剂联合免疫治疗
PARP抑制剂不仅可以损伤肿瘤细胞DNA ， 还可以使糖原合酶激酶3β（GSK3β）失活 ， 并以剂量依赖的方式上调PD-L1 ， 进而使T细胞活化被抑制 ， 使癌细胞凋亡增加 ， 故二者连用可产生协同抗肿瘤作用 。 两项研究分别将durvalumab联合Olaparib治疗铂敏感ROC ， Pembrolizumab联合Niraparib治疗铂耐药ROC ， 结果显示：整体人群的ORR分别72%和25% ， 而另一项I/II期临床研究表明 ， 单独用PD-1/PD-L1抑制剂在ROC患者中治疗仅有11%-17%的缓解率 。 由此可以认为PARP抑制剂引起的DNA损伤增加可能补充了ROC患者中免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性 ， PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂对铂敏感ROC和铂耐药ROC的治疗均有效 ， 且与BRCA与HRD的基因突变状态无关 。 其他治疗


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