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医药魔方TB跨越100年！细菌抗癌，正在复兴( 二 )


更可喜的是 ， 尽管Coley不知情 ， 许多细菌还能选择性地生长在实体肿瘤内 ， 膀胱和其他地方 。 这是因为肿瘤的缺氧和酸性环境中免疫监控减少 ， 为厌氧菌的生长和繁衍提供了安全的庇护所 。 在肿瘤内部 ， 一些细菌产生毒素并与癌细胞竞争营养 。 最终 ， 肿瘤内细菌的积聚会诱导免疫细胞浸润 ， 进而导致抗癌反应 。 然而 ， 尽管在癌症动物模型中测试了许多天然产生的和实验室制造的细菌菌株 ， 并进行了细菌治疗癌症的人体试验 ， 除了在膀胱癌患者身上观察到的益处外 ， 研究人员几乎没有观察到其他疗效 。
因此 ， 这一领域转向对细菌进行基因设计使其作为重组药物载体 。 肿瘤中细菌的选择性靶向和随后的生长 ， 以及微生物自身促进的局部疗法递送可以最大限度地减少全身性癌症治疗中常见的健康细胞的附带损害 。 一些研究小组已经改造细菌以生成多种物质 ， 包括抗癌毒素、细胞因子和凋亡诱导因子 。 潜在毒性治疗药物的产生意味着必须进一步控制细菌 ， 以防它们“降落”在不该“降落”的地方 。 因此 ， 研究人员现在正朝着设计下一代细菌系统 ， 以感知生理信号 ， 并通过在局部疾病部位制造治疗药物来作出反应的方向前进 。

医药魔方TB跨越100年！细菌抗癌，正在复兴
本文插图

图片来源：The Scientist
为了帮助实现这一目标 ， 在过去的二十年里 ， 合成生物学领域发展了一套控制微生物行为的基因电路 。 这些电路由正反馈和负反馈基序组成 ， 用于调节动态细胞功能 ， 充当切换开关、振荡器、计数器、生物传感器和记录器等已被研究人员用来设计抗癌微生物的工具 。
对抗癌细菌的基因控制的一个例子是 ， 加州大学圣地亚哥分校的Jeff Hasty小组与麻省理工学院Sangeeta Bhatia实验室合作 ， 于2016年开发了“同步裂解电路（synchronized lysis circuit）” 。 在这个电路中 ， 细菌定位于肿瘤并生长到临界密度 ， 然后同步破裂 ， 释放出其产生的治疗性化合物 。 这种方法利用了细菌群体感应的优势 ， 因为细菌只在肿瘤内达到临界密度 ， 它们会自毁并释放其治疗药物 ， 导致微生物种群减少 ， 防止了肿瘤或其他地方细菌不受控制的生长 。

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细菌炸弹（图片来源：The Scientist）
几个研究小组进一步发展了这种方法 。 例如 ， 在2019年 ， 科学家们创造了一种能产生阻断免疫检查点（如CD47或PD-L1 ， 通常会抑制免疫细胞 ， 从而降低抗肿瘤活性）分子的细菌 。 由于在肿瘤中阻断了这些途径 ， 细菌能够在淋巴瘤小鼠模型中激发T细胞并促进肿瘤的清除 。 最令人惊讶的是 ， 在治疗过的动物体内未经处理的肿瘤也会缩小 ， 这表明局部治疗可能触发持久的远端抗肿瘤免疫 。
利用细菌治疗癌症的方法开始引起生物技术公司的关注 。 一家名为BioMed Valley Discoveries的公司在几项临床试验中 ， 一直在试验注射专性厌氧菌Clostridium novyi NT孢子 。 根据2014年的一份报告 ， 在大鼠、狗和第一位患者身上 ， 这种治疗显示出精确、有力和可重复的抗肿瘤反应 。
另一家名为Synlogic的公司正在开发瘤内注射细菌 ， 这种细菌被设计产生一种干扰素基因刺激因子（STImulator of INterferon Genes ， STING） ， 充当先天免疫激活剂 。 这些细菌被渗透到肿瘤中的抗原递呈细胞 ， 在这些免疫细胞中 ， 它们激活了STING通路 ， 导致干扰素释放和肿瘤特异性T细胞反应 。 相关Ⅰ期临床试验正在进行中 ， 以评估该疗法对难治性实体瘤 ， 以及与检查点抑制剂联合使用的治疗效果 。
这些试验结果将有助于指导工程细菌癌症疗法在安全性和有效性方面的进一步创新 。 例如 ， 这些研究不仅将揭示治疗效果 ， 还将揭示细菌在患者肿瘤中的定殖水平和分布、脱落以及遗传修饰随时间变化的稳定性 。 这些因素目前只在小鼠模型中进行了详细的研究 ， 而一旦在人类身上进行了原理验证 ， 就会大大推动最佳细菌菌株、有效荷载（药物）、电路和使用这些疗法的适当临床环境的确立 。


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