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医药魔方TB跨越100年！细菌抗癌，正在复兴( 三 )


遥控引导细菌靶向肿瘤
虽然研究人员正在成功地改造细菌以携带或生产抗癌化合物 ， 但这些微生物中只有不到1%会自行到达肿瘤 。 由于大多数肿瘤不能通过直接注射到达 ， 临床医生需要能够有效地将细菌疗法引导到肿瘤部位 ， 使其在那里能可靠和可控地释放它们编码的药物 。
这就是合成生物学受到微型机器人原理影响的地方 。 例如 ， 大肠杆菌可以利用海洋微生物的基因进行改造 ， 以感知和利用光能 。 2018年 ， 爱丁堡大学的Jochen Arlt 和同事们证明 ， 这种改造过的大肠杆菌可以通过空间模式的光场进行引导 。 作为对光照的响应 ， 细菌移动到特定的位置 ， 跟踪它们的位置 ， 告知下一个光源输入 ， 以引导它们沿着预定的路径前进 。
同年 ， 中国武汉大学的科学家利用光来增强大肠杆菌的代谢活性 ， 方法是将半导体纳米材料附着在细菌表面 ， 在光照下产生光电子 ， 这引发了与细菌内源性硝酸盐分子的反应 ， 使细胞毒性形式的一氧化氮的形成和分泌增加了37倍 。 在小鼠模型中 ， 该疗法能使肿瘤生长减少80% 。

医药魔方TB跨越100年！细菌抗癌，正在复兴
本文插图

图片来源：The Scientist
虽然光触导航和控制具有巨大的潜力 ， 但光穿透组织的能力有限 ， 阻碍了这种方法的发展 。 一种使用更广泛的外部能量形式是超声波 ， 它在医学诊断和监测方面有着长期的应用 。
近来 ， 含气微泡由于其强烈而明显的声学响应 ， 被用于增强组织超声图像的对比度 。 特殊形式的高功率聚焦超声被应用于治疗中 ， 通过利用声压波作为外部能量将填充药物的纳米气泡推进肿瘤组织的深处 。 这种方法在胶质母细胞瘤中取得了特别有希望的结果 ， 因为药物尤其难以克服血脑屏障 。

医药魔方TB跨越100年！细菌抗癌，正在复兴
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图片来源：The Scientist
其他可以安全和远程应用于人体的常见外部能源是磁场 。 虽然磁共振成像系统已经在临床上应用了几十年 ， 但磁导航和控制系统的发展仍然是相当新的 。 到目前为止 ， 研究人员已经将这种方法应用于高精度手术中的磁导管引导 。 最著名的例子是来自St. Louis基于立体定向的心律失常治疗的NIOBE系统 。 一个磁性导管尖端精确地沿着异常的心脏组织移动 ， 伴随电脉冲加热或冷却设备 ， 以除去无效细胞 。
在癌症治疗的背景下 ， 使用类似的磁性仪器来引导细菌 ， 是由一些研究磁性细菌的科学家提出的 。 20世纪70年代 ， 马萨诸塞州伍兹霍尔海洋研究所的Richard Blakemore首次发现海洋微生物可以自然合成包裹在脂质壳中的氧化铁纳米颗粒 ， 这种特性已经进化为通过感应地球磁场来帮助它们在水中导航 。
大约40年后 ， Polytechnique Montréal纳米机器人实验室的Sylvain Martel和他的同事将这些趋磁细菌与Doxil?结合起来 。 Martel的研究小组也利用了肿瘤低氧环境容易成为厌氧菌宿主这一特性 ， 将这种自然归巢机制与外部定向磁场结合起来 ， 发现该疗法在小鼠肿瘤中的蓄积和渗透性增加 。

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图片来源：The Scientist
虽然这种趋磁物种在人体内的应用可能在未来几十年内出现 ， 但在其他更具临床转化性或已测试过的细菌中编码磁感应可能是近期内可以实现的目标 。 一些参与在趋磁细菌中形成磁性化合物的复杂生物矿化过程的蛋白质已经被鉴定出来 ， 在今年早些时候出版的一份预印本中 ， 研究人员报告了工程大肠杆菌形成磁铁矿颗粒并能通过外部磁场控制它们 。
使非磁性细菌受磁场控制的另一个途径是简单地将磁性材料附着在细菌上 。 研究人员已经将一种甚至多种细菌菌株与磁性微粒或纳米颗粒结合 。 当暴露在外部磁场中时 ， 这些磁性粒子会随着磁场而定向 ， 细菌也会随之定向 ， 然后细菌会沿着这个方向移动 。


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