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脑科学新闻|清华鲁白/郭炜团队发表系列文章报道原创抗体药治疗重大神经疾病( 二 )


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TrkB激活型抗体的研发过程及其在运动神经元退化疾病中的应用
ALS（肌萎缩性脊髓侧索硬化症 ， 渐冻症）是恶性程度最高的神经退行性疾病 ， 确诊后生存期通常只有2-5年 ， BDNF重组蛋白曾被寄予厚望 ， 但因为上述成药性的缺陷 ， 最终在过去的ALS临床试验中惨遭失败 。 鲁白教授团队利用TrkB作为酪氨酸激酶受体是通过二聚化激活的特性 ， 研制成TrkB激活型单克隆抗体 。 通过特性鉴定 ， 在全面模拟BDNF的各种生物学功能的同时 ， TrkB抗体在成药性上远优于BDNF：其血液半衰期为几天到几周 ， 而BDNF为几分钟；其在神经组织中能扩散几毫米 ， 而BDNF会粘在原地；它能特异性结合和激活TrkB ， 而不结合p75NTR 。 此外 ， 该抗体介导TrkB内吞降解速度与BDNF相比较慢 ， 因此诱导TrkB激活时间更长 。 更重要的是 ， 其中一些抗体结合TrkB表位不同于BDNF ， 能够与内源性BDNF协同作用 。 在运动神经元损伤的体内和体外模型中 ， 该抗体都能提高运动神经元的存活率 。 因此 ， TrkB激活性抗体有望成为治疗运动神经损伤乃至ALS的候选药物 。
脑科学新闻|清华鲁白/郭炜团队发表系列文章报道原创抗体药治疗重大神经疾病
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TrkB激活型抗体在缺血型脑卒中治疗中的潜在应用
鲁白教授团队还尝试使用TrkB激活型抗体治疗脑卒中 。 脑卒中作为人类疾病的第二大杀手 ， 每年影响了近2570万人 ， 夺走了650万人的生命 ， 其中超过一半的人死于缺血型脑卒中 。 迄今为止 ， 针对缺血早期单一病理机制的神经保护剂药物在临床试验几乎全部失败 。 他们发现 ， 在死亡脑卒中病人的大脑中 ， 除了细胞凋亡 ， 程序性细胞坏死性（necroptosis）也是神经元损伤的重要原因 。 因此 ， 该团队验证了TrkB抗体是否对这两种神经元死亡机制都有拮抗作用 。 BDNF曾经被尝试过用来保护脑卒中造成的神经损伤 ， 但最终无法成药 。 由于TrkB激活型抗体的上述优秀特征 ， 它也可能成为治疗缺血型脑卒中的潜在药物 。 该团队发现 ， TrkB抗体能够在体外模拟缺血/再灌注损伤的多种情况（包括氧糖剥夺（OGD）、谷氨酸毒性、氧化应激和营养剥夺）下阻止神经元死亡 。 在大鼠缺血/再灌注的体内模型中 ， 该抗体能同时抑制细胞凋亡和程序性坏死 ， 减小梗死体积和加快感觉运动功能恢复 。 他们还用人胚胎干细胞分化成运动神经元中 ， 并证明该抗体同样能激活TrkB及其下游信号 ， 并挽救OGD引起的神经元死亡 ， 提示该抗体可能在人身上有类似作用 。 总之 ， 该研究从体外到体内 ， 从小鼠到人 ， 全方位地证明了TrkB激活型抗体是一种能通过抑制细胞凋亡和程序性坏死两条通路 ， 从而治疗缺血型脑卒中的潜在药物 。
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参考文献：
1. Shudan Wang, Hongyang Yao, Yihua Xu, Rui Hao, Wen Zhang, Hang Liu, Ying Huang, Wei Guo*, Bai Lu*. Therapeutic potential of a TrkB agonistic antibody for Alzheimer’s disease. Theranostics 2020;10(15):6854-6874. doi:10.7150/ thno.44165. （*通讯作者）
2. Wei Guo#, Keliang Pang#, Yanbo Chen, Shudan Wang, Heng Li, Yihua Xu, Fang Han, Hongyang Yao, Hang Liu, Vanessa Lopes-Rodrigues, Dang Sun, Jingyu Shao, Jianying Shen, Yang Dou, Wen Zhang, He You, Wutian Wu, Bai Lu*. (2019) TrkB agonistic antibodies superior to BDNF: Utility in treating motoneuron degeneration. Neurobiology of Disease. 132: 104590. （*通讯作者 ， #第一作者）
3. Fang Han, Xiaoming Guan, Wei Guo*, Bai Lu*. (2019) Therapeutic potential of a TrkB agonistic antibody for ischemic brain injury. Neurobiology of Disease. 127: 570–581. （*通讯作者）


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