罗氏制药|罗氏、吉利德科学等青睐，TIGIT为何成为癌症免疫新兴靶点
▎药明康德内容团队编辑
自从以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂成为癌症治疗的生力军以来 ， 研发人员一直在寻找新一代免疫检查点抑制剂与PD-1/PD-L1联手 ， 提高癌症免疫疗法的效果 。 近来名为TIGIT的免疫检查点蛋白成为癌症免疫疗法研发领域的热点之一 。 在上周结束的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上 ， 罗氏（Roche）公布了它开发的TIGIT单克隆抗体tiragolumab的2期临床试验结果 ， 吸引了不少参会者的目光 。 而近日 ， 吉利德科学（Gilead Sciences）公司与Arcus Biosciences公司达成数十亿美元的研发合作 ， 其中一个合作研发项目就是名为AB154的抗TIGIT抗体 。
那么TIGIT到底是什么？为什么在众多免疫检查点蛋白中它能够脱颖而出 ， 成为业界关注的热点？目前TIGIT研发管线中又有哪些在研疗法？今天药明康德内容团队将结合公开资料 ， 介绍这一新兴癌症免疫疗法靶点 。
TIGIT是什么？
TIGIT的全称是T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains） 。 它是一种抑制性受体 ， 在多种类型的T细胞表面表达 。 T细胞表面表达着许多种不同的激活性受体和抑制性受体 ， 这些受体经常两两配对 ， 对T细胞的活性进行微调 。 TIGIT和激活性受体CD226是一对 ， 它们的共同配体是PVR（CD155） 。 TIGIT通过与CD226竞争和PVR的结合 ， 扰乱CD226的激活等机制 ， 抑制T细胞的激活 。 TIGIT在多种癌症类型的肿瘤浸润T细胞中高度表达 。
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▲TIGIT调节T细胞免疫反应的机制（图片来源：参考资料[1]）
目前研发管线中的检查点蛋白靶点有很多 ， 包括OX40、TIM-3、LAG-3等等 ， 那么为什么TIGIT成为业界关注的热点？今年年初罗氏宣布将TIGIT抗体tiragolumab推入3期临床开发阶段 ， 显示了该公司对这一在研疗法的信心 。 而在ASCO年会期间 ， 该公司的高管也介绍了聚焦于TIGIT开发下一代免疫检查点抑制剂的原因 。
罗氏为什么选择TIGIT？
罗氏的选择还要从对免疫检查点抑制剂的作用机制谈起 。 提到免疫检查点抑制剂的作用机制 ， 了解癌症免疫疗法的读者可能并不陌生 。 过去的理论认为 ， 肿瘤细胞表面表达的PD-L1蛋白 ， 通过与T细胞表面表达的PD-1受体的结合 ， 抑制T细胞的激活并且导致T细胞的耗竭 。 通过使用PD-1/PD-L1抗体阻断这一相互作用 ， 可以让T细胞重新焕发青春 。
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图片来源：参考资料[1]
而最新研究表明 ， 除了在肿瘤中起作用以外 ， 免疫检查点在生成成熟T细胞的过程中也起到重要作用 。 在淋巴结等淋巴组织中 ， 初始T细胞（na?ve T cell）在抗原呈递细胞的刺激下 ， 复制并活化成为效应T细胞 。 PD-L1在这一过程中也起到调控作用 。 免疫检查点抑制剂能够提高记忆T细胞（memory T cells）的生成数目 。 而这些细胞具有干细胞的特征 ， 它们不但可以不断增殖 ， 而且是分化为效应T细胞的主力 。
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▲对免疫检查点抑制剂作用机制的新理解（图片来源：参考资料[1]）
而进一步研究表明 ， PD-1和TIGIT在这些具有干细胞特征的记忆T细胞中都有表达 。 而像LAG-3 ， TIM-3等其它检查点蛋白并没有在这些细胞中表达 。 因此 ， 罗氏认为 ， 同时靶向PD-L1和TIGIT ， 在逆转传统的T细胞耗竭以外 ， 还可以增加具有干细胞特征的记忆T细胞的数目 。 从而产生更多的效应T细胞 ， 达到更好的杀伤肿瘤的效果 。
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