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癌症|科学杂志：“压力”可加速癌细胞变异导致耐药


癌症|科学杂志：“压力”可加速癌细胞变异导致耐药
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【癌症|科学杂志：“压力”可加速癌细胞变异导致耐药】出品 | 搜狐健康
作者 | 周亦川
编辑 | 袁月
医学的进展为我们带来了很多抗癌药 ， 但是 ， 癌细胞也在不断发生基因变异 ， 逐渐产生耐药性 。 这不仅仅是一个“优胜劣汰”的过程 ， 《科学》杂志6月5日发布研究显示 ， 癌细胞在抗癌药带来的生存压力之下 ， 会主动开启容易出错的DNA复制途径 ， 加快变异的速度适应癌症治疗 。
美国加文癌症研究所负责人、金霍恩癌症中心主任David M. Thomas介绍 ， 抗癌药的耐药性导致每年成千上万的癌症患者治疗失败 ， 即使是最新的抗癌药也可能产生耐药性 。 我们知道 ， 癌细胞会逐渐发生遗传变异产生耐药性 ， 但是这个过程是如何发生的 ， 我们能否针对这一过程进行抑制 ， 这些还都是一个谜 。
本项研究中 ， Thomas团队收集了癌症患者在接受靶向治疗前后的活检样本进行研究 。 结果发现 ， 靶向治疗后的患者癌细胞显示出比治疗前高得多的DNA损伤水平 ， 即使这些药物不会直接损伤DNA 。 研究人员又使用全基因组测序分析 ， 抗癌药为何导致癌症基因组加速进化 。
结果显示 ， 接受靶向治疗的癌细胞经历了“压力诱发突变”的过程 ， 它们比未接受抗癌药治疗的癌细胞产生的随机变异速度快得多 。 这一过程由来已久 ， 一些单细胞生物如细菌在受到环境压力时 ， 也使用同样的方式进化 。
癌症|科学杂志：“压力”可加速癌细胞变异导致耐药
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Thomas解释 ， 人体细胞不断分裂 ， 每次都会高精度地复制30亿个配对的DNA双螺旋代码确保细胞分裂存活 。 但是 ， 癌细胞并非如此 ， 黑色素瘤、胰腺癌、肉瘤和乳腺癌在内的多种癌症在接受抗癌药治疗时 ， 它们复制自己的DNA时会产生大量错误 ， 从而导致耐药性 。 因此 ， 很多晚期癌症患者即使最初治疗效果满意 ， 最终也会失败 。
为了查明癌细胞应激诱发突变机制 ， 研究人员进行了大规模筛选 ， 分别使癌细胞中的每个基因沉默 ， 寻找导致耐药性的特定途径 。 尝试到将MTOR基因沉默时 ， 癌细胞停止生长 ， 相对的 ， 癌症治疗会加速这种基因的表达 。
在癌症治疗的情况下 ， MTOR信号允许癌细胞中参与DNA修复和复制的基因表达 ， 从生产“高保真”的聚合酶转移到“低保真” ， 这导致了更多的遗传变异 ， 助长了癌细胞的耐药性 。 这种低保真的转变过程是临时的 ， 一旦癌细胞获得了耐药性 ， 它们又会重新激活高保真的复制途径 ， 持续复制有耐药性的癌细胞 。
Thomas说 ， 发现了这条耐药性的途径 ， 我们可以将靶向治疗与靶向DNA修复机制的药物相结合 ， 减少DNA的错误复制 ， 可能获得更有效的治疗效果 。 研究人员在胰腺癌的小鼠模型中使用了靶向药palbociclib ， 又将选择性靶向DNA修复的rucaparib联合使用 。 结果发现 ， 与单用palbociclib相比 ， 这种用药组合可以在30天内减少癌细胞60%的生长速度 。 因此 ， 这项策略可以预防癌症应激诱发突变 ， 也可以对已产生耐药性的癌症更有效 。
参考资料：
1. medicalxpress
Revealed: How cancer develops resistance to treatment
https://medicalxpress.com/news/2020-06-revealed-cancer-resistance-treatment.html


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