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医脉通肝脏科TB|晚期肝癌的系统性治疗：昨天、今天与明天｜深度综述


【医脉通肝脏科TB|晚期肝癌的系统性治疗：昨天、今天与明天｜深度综述】
尽管肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一 ， 但其在历史上并不是新药研发的重点 。 在过去的几年里 ， 随着许多标志性3期研究结果的公布 ， 一些可用于晚期HCC的系统性疗法初露头角 。
近日 ， 肝病领域高分期刊Hepatology （影响因子：14.971）发表了一篇综述 ， 论述了晚期HCC的系统性治疗进展 。 本文即是基于此综述 ， 对晚期HCC系统性治疗的发展进行介绍 ， 用时对晚期HCC治疗的未来进行展望 。

医脉通肝脏科TB|晚期肝癌的系统性治疗：昨天、今天与明天｜深度综述
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昨天：索拉非尼“一枝独秀”
2007年 ， 索拉非尼被批准用于一线治疗晚期HCC ， 这是晚期HCC管理向前迈出的重要一步 。 在众多晚期HCC 3期临床研究失败后 ， SHARP研究终于拿出了阳性结果 。 研究显示索拉非尼对比安慰剂治疗晚期HCC中位总生存（OS）期延长2.8个月（10.7 vs 7.9） 。
然而 ， 在接下来的十年里 ， 大多数类似的药物既不能作为一线药物击败索拉非尼 ， 也不能作为二线药物在改善存活率方面强于安慰剂 。
今天：多种疗法终获批
从2016年的RESORCE研究开始 ， 目前已有多项治疗晚期HCC的新方案获得批准 。 表1列出了导致美国食品和药物管理局（FDA）批准治疗晚期HCC的临床研究结果 。
表1导致FDA批准用于晚期HCC的研究

医脉通肝脏科TB|晚期肝癌的系统性治疗：昨天、今天与明天｜深度综述
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01
单药多激酶抑制剂
REFLECT研究是一项全球多中心、开放标签、随机、非劣效III期临床试验 ， 结果显示 ， 与索拉非尼相比 ， 口服多激酶抑制剂仑伐替尼（lenvatinib）在总生存（OS）方面达到非劣效性的统计标准（表1） 。 此外 ， 仑伐替尼在中位无进展生存期（PFS）（7.4个月 vs. 3.7个月 ， P<0.00001） ， 中位疾病进展时间（8.9个月 vs. 3.7个月 ， P<0.00001）和客观缓解率（24.1% vs. 9.2% ， P<0.00001）三个次要研究终点方面显著优于索拉非尼 。 值得注意的是 ， 试验中仑伐替尼按体重给药（≥60kg：12mg/d；<60kg：8mg/d） ， 50%或以上肝占位的肿瘤患者和胆道/门静脉受侵袭患者未被纳入本试验 。
瑞戈非尼（regorafenib）是另一种口服多激酶抑制剂 ， 其作用机制与索拉非尼相似 ， 但对VEGFR激酶的抑制效力更强 ， 激酶活性更广 ， 可作用于RAF、KIT、RET、PDGFR、VEGFR1和TIE2等信号通路 。 III期RESORCE试验纳入了既往接受索拉非尼后出现发生耐受或疾病进展的晚期HCC患者 。 相较于安慰剂 ， 瑞戈非尼将中位OS改善至10.6个月 。
卡博替尼（cabozantinib）是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂 ， 可抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR） ， 对MET和AXL有很强的抑制作用 。 在III期CELESTIAL试验中 ， 纳入的晚期HCC患者既往接受过索拉非尼治疗 。 该研究显示卡博替尼组中位OS为10.2个月 ， 而安慰剂组为8.0个月（HR 0.76；95% CI 0.63-0.92；P = 0.0049） 。 同样 ， OS的改善伴随着中位PFS的改善（卡博替尼组为5.2个月 ， 安慰剂组为1.9个月；HR 0.44；95%CI 0.36-0.52） ， 两组的客观缓解率分别为4%和＜1%（P=0.009） 。
02
单药VEGFR靶向抗体
雷莫芦单抗（ramucirumab）是一种抗VEGFR2单克隆抗体 。 REACH-2试验纳入了基线甲胎蛋白浓度≥400 ng/dL的索拉非尼治疗失败患者 ， III期试验结果显示 ， 雷莫芦单抗的中位OS为8.5个月 ， 而安慰剂组为7.3个月（HR 0.710; 95％CI 0.531-0.949；P =0.0199） 。 与安慰剂组相比 ， 雷莫芦单抗组PFS也取得了显著改善（中位PFS：2.8个月 vs 1.6个月 ， HR=0.45；95%CI 0.339-0.603；P＜0.0001） 。


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