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全球会诊专家|人体内还有“隐形的器官”？癌症免疫治疗的新力量出现


我们的身体由30亿个细胞和39亿个细菌组成 ， 成千上万种细菌存在于我们的肠道中 ， 对我们的代谢和免疫功能至关重要 。 因此 ， 强大的肠道菌群被认为是人体的“隐形器官” 。
全球会诊专家|人体内还有“隐形的器官”？癌症免疫治疗的新力量出现
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癌症的发生与肠道菌群的关系 肠道微生物与人体免疫细胞之间存在一个动态平衡的相互作用网 ， 肠道菌群一旦失衡 ， 在种类、数量、比例、定位和生物学特性上的变化 。 就会引起一系列免疫系统疾病 ， 甚至导致癌症的发生 。
例如 ， 具核梭杆菌会产生一种特殊的蛋白质参与到 T 细胞和自然杀伤细胞的免疫受体中从而阻断免疫细胞对肿瘤细胞的毒作用 ， 形成恶性肿瘤；类杆菌在肠内的增加具有致癌作用 ， 研究证明大肠癌患者类杆菌、梭菌和梭杆菌等较正常人高；肠道的细菌可以经胰腺导管进入胰腺 ， 胰腺癌的胰腺细菌数量是正常人的1000倍 ， 这些细菌让胰腺癌的化疗药物吉西他滨失去疗效 。
多项研究实锤：肠道菌群成为癌症免疫治疗的新生力量 肠道菌群失衡会导致疾病包括癌症的发生 ， 与此同时 ， 肠道菌群也可以影响癌症的治疗 。
比如 ， 免疫检查点抑制剂是近两年癌症领域的重大突破之一 ， 然而 ， 有效率仅在20~30% ， 而在某些类型的癌症中 ， 几乎没有响应 ， 并且通常伴有明显的副作用 。 有趣的是 ， 最近的人类临床研究和临床前试验表明 ， 检查点抑制剂的功效受患者肠道菌群的影响 。 某些肠道细菌菌株可以促进PD-1抑制剂的作用 ， 某些菌株则抑制它 。 与具有不利微生物的患者相比 ， 具有“有益”肠道微生物组的患者显示出对免疫治疗的增强响应 。
近年来 ， 越来越多的证据支持肠道微生物群在癌症治疗中的作用 ， 特别是微生物群与癌症免疫检查点的联合效果被证实 ， 肠道菌群可以显著改善癌症的免疫治疗的效果和患者的预后 。
01《Science》：免疫疗法效果如何?先问问你的肠道菌群！
2018年1月《科学》杂志的这期封面 ， 必将镌刻在肠道菌群研究的历史上 ， 也将镌刻在肿瘤治疗的历史上 。
其实 ， 这已经是《科学》杂志发表的第五篇肠道微生物影响肿瘤免疫治疗研究文章 。 这五篇重磅连起来 ， 几乎可以说是坐实了人类最有希望攻克癌症的免疫疗法 ， 患者响不响应 ， 效果怎么样 ， 还要看肠道微生物的“脸色” 。
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《科学》
发表的这篇文章的研究重点是人类：38名接受nivolumab或 pembrolizumab（抗-PD-1相关药物）检查点抑制剂和4名接受ipilimumab（抗-CTLA4相关药物）治疗的转移性黑色素瘤患者 。
在此之前研究人员一直认为微生物可能只是次要因素 ， 癌细胞阻挠免疫系统工作应该是一个多重效应 ， 但是在这项最新研究中 ， 研究发现肠道菌群是预测患者免疫反应的重要指标 。
研究者们将注意力集中在了8种“有益”细菌和2种“有害”细菌 。 有益细菌在对治疗有反应的患者身上更为常见 ， 反之 ， 有害细菌是对疗效无应答的患者肠道中的优势菌 。
考虑到细菌宿主的个体差异 ， 研究人员联合使用16S rRNA测序、宏基因组测序和Q-PCR三种不同方法确定了微生物的基因序列 。 有益细菌比率较高的患者都显现出了较好的临床反应 ， 即肿瘤体积明显缩小 。
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02《Nature》实锤：肠道菌群竟能指导免疫系统击杀癌细胞
2019年 ， 《Nature》杂志再次将肠道微生物推上热点 。 坐实人体肠道共生微生物对癌症免疫治疗的重大影响 ， 肠道微生物与免疫系统双剑合璧为肿瘤免疫治疗谱写了新蓝图 。
由桑福德·伯纳姆·普雷比斯医院的研究人员领导的40多名科学家和三所医院组成的研究团队在著名期刊《Nature Communications》上首次描述了肠道微生物影响免疫治疗背后存在的具体分子机制 ， 其中生物体内的应激反应“未折叠蛋白反应（UPR ， 一种维持蛋白质健康的细胞信号通路 。 ）”居然起到了关键作用！


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