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医学界肿瘤频道|“仑伐替尼+帕博利珠单抗”，今日的“王炸”组合是联合疗法的明日之星

“王炸”组合 ， 遍地开花 ， 中晚期癌症患者能否迎来靶向免疫联合治疗新时代？DCR 100%？！胃癌领域大放异彩 ， “王炸”组合尽显王者实力！近期 ， 一项“仑伐替尼+帕博利珠单抗”在晚期胃癌和食管-胃结合部癌中的疗效和安全性研究结果登顶《柳叶刀-肿瘤学》 。 结果显示 ， 根据RECIST v1.1标准 ， 所有患者的ORR（客观缓解率）为69% ， 其中CR（完全缓解）率为3% ， PR（部分缓解）率为66%；pMMR（错配修复正常）患者的ORR为70% 。 “王炸”组合治疗胃癌患者的mPFS（中位无进展生存期）为7.1个月（95%CI：5.4-13.7）[1] ， 这意味着晚期胃癌患者将迎来新的联合疗法！不仅仅是胃癌 ，“王炸”组合在肝癌领域也大显身手！通过多项肝癌临床试验数据验证 ， 仑伐替尼联用帕博利珠单抗疗效更好 。 同时 ， “王炸”组合在八大癌种的治疗中也有良好的表现（表 1） 。表1: 仑伐替尼在多癌种中疗效汇总表
【医学界肿瘤频道|“仑伐替尼+帕博利珠单抗”，今日的“王炸”组合是联合疗法的明日之星】
医学界肿瘤频道|“仑伐替尼+帕博利珠单抗”，今日的“王炸”组合是联合疗法的明日之星
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在我国是肝癌大国的背景下 ， 提高肝癌患者的生存期任重道远 。 近年来肝癌靶向治疗和免疫治疗药物如雨后春笋般涌现 ， 仑伐替尼作为其中重要的治疗药物 ， 为我国肝癌患者带来了真正的希望 。仑伐替尼在肝癌治疗领域 ， 既有KEYNOTE-524试验 ， 又有正在火热进行的LEAP-002 III期临床试验 。 在近日进行的2020美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上 ， 复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭院长、孙惠川教授团队所进行的关于仑伐替尼联合PD-1抗体治疗HCC（肝细胞癌）的真实世界研究（RWS）[4] ， 更是为其锦上添花 。 且美国食品药品监督管理局（FDA）已于2019年8月授予帕博利珠单抗与仑伐替尼组合疗法突破性疗法认定 ， 用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的HCC患者 。▍KEYNOTE-524试验 KEYNOTE-524是一项Ib期开放性、单臂、多中心研究（ASCO abstract 4519 NCT03006926） 。 “王炸”组合——仑伐替尼和帕博利珠单抗两个药物对于肝癌治疗都具有非常意义 ， 仑伐替尼可以对肿瘤相关巨噬细胞的变化进行调节 ， 逆转肿瘤免疫抑制微环境 ， 保持免疫活化状态 ， 而帕博利珠单抗具有重新激活T细胞的作用 ， 因此两者组合 ， 可以达到更好的杀伤肿瘤的疗效 。 早期的KEYNOTE-524只在日本肝癌患者中进行了探索 ， 为了进一步明确在其他人种中的安全性和疗效 ， 随后将入组人群扩大到美国 。今年ASCO上报道的是100例患者使用“王炸”组合一线治疗的临床结果[3]：研究入组了104例患者 ， 其中100例纳入分析 。 本次100例患者 ， mOS（中位总生存期）为22.0个月（95%CI：20.4个月-未达到）；mPFS为8.6个月（95%CI：7.1-9.7个月 ， RECIST v1.1 per IIR）；疾病控制率（DCR） 为88% 。 依据mRECIST标准, ORR为46%（95%CI：36.0%-56.3%） ， 其中CR 11例、PR 35例 ， 缓解持续时间（DOR）为8.6个月（95%CI：6.9个月-未达到） 。表2：2020ASCO KEYNOTE-524研究更新数据医学界肿瘤频道|“仑伐替尼+帕博利珠单抗”，今日的“王炸”组合是联合疗法的明日之星
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▍LEAP-002 III期试验 LEAP-002是一项多中心、随机、双盲III期临床试验 ， 研究的优效性假设为：仑伐替尼加帕博利珠单抗治疗HCC患者的疗效要优于仑伐替尼单药使用 。 研究预计纳入750名患者 ， 纳入者均为BCLC C期或不适合根治性治疗及局部治疗的BCLC B期HCC患者 ， 按1：1比例随机分组 。 试验组接受仑伐替尼（体重≥60kg患者每日剂量12mg ， 体重＜60kg患者每日剂量8mg）联合帕博利珠单抗（间隔3周 ， 每次剂量200mg）治疗 ， 对照组接受仑伐替尼（剂量和用法同前）联合安慰剂（剂量和用法同前）治疗 ， 在患者出现疾病进展或者是不可耐受的不良反应时停药 。帕博利珠单抗使用时间最长为35个周期 ， 即105周 。 研究的首要终点为PFS和OS ， 次要终点包括ORR、DOR、DCR、AE（不良事件）、SAE（严重不良事件）等 。 目前此项目已完成入组 ， 正在观察随访 。 全球共有172个研究中心参与 ， 在我国也有相关医院参与临床研究 。▍真实世界研究（Real-World Study） 复旦大学附属中山医院的孙惠川教授团队在近日举办的ASCO年会上 ， 一连入选两篇ASCO会议摘要 ， 其中一项就是关于仑伐替尼联合PD-1单抗一线/二线治疗不可切除/晚期原发性HCC的真实世界研究（ASCO abstract e16610） 。 本项研究纳入59例晚期肝癌患者 ， 仑伐替尼联合PD-1抗体联合方案用于一线和二线治疗 ， 分别取得60.5%和43.8%的ORR（mRECIST标准） ， 其中43例（72.9%）患者将联合方案作为一线治疗 ， 6例（10.2%）实现R0切除[4] 。表3: 2020ASCO 孙惠川团队RWS研究数据


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