转化医学网|【新发现】三阴性乳腺癌靶向治疗新突破！BBOX1基因是关键！
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作者：Lauren
导言：三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌的15-20% ， 以分化差、侵袭性高、易转移著称 。 在精准治疗时代 ， 三阴性乳腺癌因无具体的靶点 ， 往往以化疗为主 ， 临床治疗比较棘手 。 有效的治疗靶点一直是学界的世界性难题 。
美国得克萨斯大学西南医学中心（UTSW）的研究人员在一项新研究中表示 ， 氧敏感酶家族中的一种可以为三阴性乳腺癌（TNBC）提供一个可行的靶点 。 本周在线发表在《癌症发现》（Cancer Discovery）杂志上的研究结果 ， 可能会给这部分患者带来希望 。 三阴性乳腺癌患者没有多少有效的治疗选择 ， 而且往往预后不佳 。
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TNBC之所以被称为TNBC ， 是因为它缺乏雌激素受体、黄体酮受体以及促进生长的HER2蛋白的过度表达 ， 占所有乳腺癌的15%-20% 。 然而 ， 德克萨斯大学病理学系副教授、德克萨斯癌症预防研究所（CPRIT）癌症研究学者张庆（Qing Zhang）博士解释说 ， TNBC是所有乳腺癌中最致命的一种 ， 5年生存率为77% ， 而其他类型的乳腺癌5年生存率为93% 。
与其他激素受体阳性或HER2阳性的癌症不同 ， TNBC没有靶向治疗 ， 患者只能依靠手术、化疗和放疗 ， 这些治疗方法的效果不如靶向治疗 ， 而且会损害健康组织 。
张的实验室研究癌症是如何在低氧环境中生存的 。 为了为TNBC寻找可行的药物靶点 ， 张和他的同事将注意力集中在2-酮戊二酸（2OG）依赖性酶上 ， 这是一个由70种酶组成的家族 ， 其中一些酶在细胞中起着氧传感器的作用 。 为了确定它们在TNBC中的作用 ， 研究人员使用了一个短干扰RNA库（能够关闭特定基因表达的遗传物质片段） ， 分别关闭了不同TNBC和健康乳腺细胞系中依赖于2OG的家族成员 。
他们很快将注意力集中到一种特定的2-羟基依赖分子——γ-丁甜菜碱羟化酶1 （BBOX1）上 ， 该分子被称为促进细胞合成肉碱 ， 肉碱是一种在能量代谢中起关键作用的分子 。 当研究人员关闭负责产生BBOX1的基因时 ， TNBC细胞停止分裂并最终死亡 ， 但在健康的乳腺细胞系中关闭该基因没有任何效果 。
反之亦然：过度表达BBOX1基因会导致TNBC细胞系的广泛增殖 。 进一步的研究表明 ， 造成这种结果的并不是肉毒碱——这种酶的最终产物 。 酶本身似乎是TNBC细胞存活和生长的关键 。
为了研究BBOX1是如何发挥这种作用的 ， 张和他的同事们寻找这种酶在细胞中与哪些蛋白质相互作用 。 他们的实验表明 ， BBOX1独特地与一种名为IP3R3的蛋白质结合 ， 此前的研究已经将这种蛋白质与其他恶性肿瘤联系起来 。 IP3R3对于帮助线粒体（作为细胞能量来源的细胞器）从糖中提取能量很重要 。 通过与这种蛋白质结合 ， BBOX1阻止了它的降解 ， 给TNBC细胞提供生长所需的能量 。
另一方面 ， 消除BBOX1有可能阻止TNBC肿瘤的发展 。 研究人员在老鼠身上证明了这一点 ， 他们给老鼠注射了经过修饰的TNBC细胞 ， 这样BBOX1基因可以被直接关闭 ， 也可以通过给老鼠喂食一种叫做强力霉素的抗生素来关闭 。 直接关闭这些癌细胞中的BBOX1基因就会停止原发肿瘤的生长 。
在另一种模拟乳腺癌生长和治疗的策略中 ， 研究人员将肿瘤细胞注射到小鼠体内 ， 让TNBC细胞不受抑制地生长成较大的肿瘤 。 然后 ， 给小鼠注射强力霉素来关闭BBOX1基因 。 他们发现这些肿瘤停止生长和收缩 。
张的研究小组通过给小鼠服用抑制BBOX1的药物 ， 也得到了同样的结果 。 这些药物能有效地对抗TNBC肿瘤 ， 但对正常乳房组织或整个动物没有负面影响 ， 也没有可检测到的毒性 。
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