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肿瘤君|都是化疗药，为啥卡铂要用 AUC 算剂量？


化疗是把双刃剑 。 大部分化疗药物剂量-反应关系曲线比较陡峭且治疗指数窄 ， 剂量的较小差异可导致一些患者出现严重甚至致命的毒性 ， 而对另一些患者则可能剂量不足 ， 影响治疗效果 。
由于患者间的药物代谢和消除能力差异很大 ， 所以适当剂量的选择很复杂 。 对于大多数化疗药物 ， 一般仅限于根据体表面积（BSA）来使剂量标准化 。 但卡铂成为一个例外 ， 各大指南均推荐卡铂按照单次剂量给药后的血浆浓度 x 时间曲线下面积 (AUC) 来选择合适剂量 ， 那么为什么卡铂选择 AUC 计算剂量呢？
肿瘤君|都是化疗药，为啥卡铂要用 AUC 算剂量？
本文插图
图 1 CSCO 原发性肺癌诊疗指南关于卡铂使用剂量描述01什么是 AUC?AUC 是指药物血药浓度下的曲线下面积 ， 表示一段时间内药物在血浆中的相对累积量 ， 是一个反映药物暴露最重要的药物代谢动力学参数 。 在药物研发期间 ， 在多个时间点对药物水平进行取样检测 ， 有助于确定给药与 AUC 之间的关系 。 AUC 会受外部因素和患者特异性因素的影响 ， 外部因素包括药物剂量和给药方案 ， 患者特异性因素包括年龄、性别、身高、体重、联合用药和习惯、遗传学 (药物代谢酶、药物转运蛋白和/或药物靶标的遗传变异) 和清除率 (这取决于肾功能和肝功能) 。 因此 ， 单剂量给药后 AUC 的个体间差异很大 。
02为什么卡铂选择按 AUC 给药？我们都知道卡铂在铂类药物中是骨髓抑制毒性最强的药物 ， 其血小板减少较粒细胞减少更为严重 。 卡铂无明显肾毒性 ， 但治疗前肾功能状况却能显著影响卡铂所致血小板减少的程度 。 动物实验表明 ， 卡铂的肾脏清除完全由肾小球滤过而完成 ， 无肾小管的参与 ， 胆汁排泄低于 2% 。 早期研究注意到 ， 治疗前肾小球滤过率（GFR）低下者血小板减少较普遍 ， 因此研究者曾推荐按照 GFR 调整卡铂剂量 。 Calvert 等也认为 ， 主要根据 GFR 在 60～100 ml/min 时确立的单药卡铂剂量 400 mg/m2 ， 对于高 GFR 者并不适合 。 1984 年 Egorin 等提出 ， 静脉给卡铂后 ， 血小板最低值与游离卡铂 AUC 相关 。 而决定卡铂 AUC 的因素有两个：给药剂量和肾脏清除率 ， 如果我们想要控制 AUC ， 只要能够知道患者肾脏清除率 ， 那么选择一个合适的给药剂量就能控制患者的 AUC 。 根据肾脏清除率的变量改变影响游离卡铂 AUC 与所给剂量的线性关系 ， 提出了卡铂按 AUC 给药的计算方法 。
基于 AUC 的卡铂剂量 ， 可取得最大疗效并避免不可耐受的毒性 ， 显著减小了个体间的差异 。 这种给药方案是在开始使用卡铂后 8 年开发的 ， 在该研究中 ， r = 0.886(r2 = 0.785) 明显优于以前基于 BSA 的给药方案 ， 这代表了减小该药个体间差异的真正进步 。
因此做个总结 ， 使用 AUC 计算卡铂剂量原因有两点：1. 卡铂毒性与 AUC 正相关；2. 卡铂是仅从肾脏代谢的药物 。
03肌酐与肾功能评价肾排泄功能的指标之一是 GFR ， 是指单位时间内肾小球滤过的血浆量 。 在临床上 ， 用于肾排泄功能测定的内源性化合物是肌酐 。 肌酐在肾脏排泄过程中能被肾小球自由滤过 ， 但不能被肾小管重吸收 ， 肾小管主动分泌的也非常少 ， 所以肌酐的肾小球滤过率就等于肌酐的清除率 ， 即 GFR 。 使用 51-铬标记的 EDTA(51-Cr EDTA) 清除率准确测出的 GFR ， 并以此开发出卡铂使用剂量的 Calvert 公式 。 但临床上大多数情况下 ， 往往使用血清肌酐估算 GFR ， 一般根据 Cockcroft-Gault 方程进行计算 。 一些临床医生 (特别是在妇科肿瘤学领域) 倾向于使用 Jelliffe 公式来估算肌酐清除率 ， 这是因为在制定用于妇科癌症的卡铂治疗的许多试验中 ， 是根据 Jelliffe 公式来计算卡铂剂量 。 然而 ， 在 2011 年 2 月 ， 妇科肿瘤学小组 (GOG) 改变了计算卡铂剂量的策略 ， 他们也统一推荐对所有患者通过 Cockcroft-Gault 方法来计算估计肌酐清除率 。


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