「新浪科技综合」首次发现：肠菌竟能把抑癌p53掰成促癌p53！新浪科技综合2020-08-02 09:39:570阅

2026-01-20

来源：奇点网

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图1/8图片来源：pixabay我们对抑癌基因P53和癌症之间关系的认知，又得升级了。
今天，以色列希伯来大学医学院Yinon Ben-Neriah领衔的研究团队，在《自然》杂志上发表了一项突破性研究成果。
他们发现两种常见的功能获得性促癌p53突变，实际上有很强的抑癌能力，甚至比正常p53更强，只不过在肠道微生物代谢产物没食子酸等的影响下，这两种突变型p53超强的抑癌能力被完全消除，最终导致肿瘤进展不受控制。
Ben-Neriah团队的这个发现不仅解释了为什么小肠癌很罕见，但结直肠癌却是人类因癌症死亡的主要原因；还证实了促癌基因突变其实有很强的可塑性，以及携带这些突变的细胞所处的微环境，决定了突变的真正功能。

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图2/8论文截图在医学界，有个问题一直困扰着医生们，那就是肠癌为什么好发于结直肠（占98%），而小肠癌却非常罕见（2%）。
Ben-Neriah团队也一直在思考这个问题，他们觉得可能是肠道微生物在背后捣鬼，因为相较而言，小肠肠道微生物少，而结直肠微生物非常丰富。
为了检验上述猜测， Ben-Neriah和他的同事将两个人类中最常见的p53突变（R175H和R273H ，对应小鼠p53的R172H和R270H）引入小鼠肠道。我们都知道p53是重要的抑癌蛋白，由TP53基因编码，而p53的功能缺失突变以及功能获得突变，是癌症发生和进展的重要原因。
为了严谨起见，研究人员将p53突变引入到两种WNT驱动的肠癌小鼠模型中（ApcMin/+和Csnk1a1肠道诱导缺失）。结果让他们兴奋，因为非常好的再现了医生在临床上观察到的现象：p53突变的引入，在不同的肠段表现出截然相反的表型，结肠和回肠（远端肠道）上皮高度发育不良和增生，而十二指肠和空肠（近端肠道）则表现出正常的增生水平。

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图3/8空肠（上）和回肠（下）受突变型p53的影响进一步研究小鼠肠道的肿瘤形成特点之后，研究人员认为，突变型p53的促癌作用似乎在某些条件下被反转了。
这究竟是为什么呢？
在正常情况下，没有发生突变的p53蛋白是通过转录激活抗增殖和促凋亡基因（如：p21和Bax）发挥抑癌的作用，那Ben-Neriah团队引入的突变p53可能是重新获得了转录激活作用。
不过，研究结果推翻了这一猜想。因为与没有突变的p53相比，有R172H突变的p53与染色质的相互作用几乎完全被消除，根本没办法实现转录激活。基于这个数据，研究人员认为，突变p53在空肠中的肿瘤抑制作用不是基于转录激活。
在另一种ApcMin/+小鼠模型中，研究人员发现了一样的规律：p53 R172H突变的引入，导致结肠肿瘤发生增多，但减轻了近端肠道的肿瘤负担。

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图4/8在另一个模式小鼠的空肠和结肠再现之前的研究成果既然突变的p53抑癌作用与正常p53不一样，那么这背后的机制究竟是什么呢？
【「新浪科技综合」首次发现：肠菌竟能把抑癌p53掰成促癌p53！新浪科技综合2020-08-02 09:39:570阅】在后续的研究中， Ben-Neriah和他的同事发现，本研究引入的突变型p53能减少转录因子TCF4与染色质的结合，进而抑制WNT通路的激活，最后实现抑制肿瘤发生和生长的作用。
而且他们还通过将突变的p53转到腺瘤类器官中，研究了突变型p53的抑癌作用，结果显示突变型p53的抑癌效果远强于正常p53 。

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图5/8类器官研究证实了突变型p53超强的抑癌能力此外，研究人员还发现，突变型p53在回肠中似乎也能发挥抑癌作用。这表明，是时候研究肠道微生物对p53功能的影响了。
最直接的办法就是用抗生素清除肠道微生物，而且这个操作效果非常显著。
研究人员注意到，只有转入突变型p53的小鼠受抗生素的影响：用抗生素之后，结肠和回肠中观察到的发育不良消失了，而且肠道的健康状态也变得更好了。

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图6/8抗生素（ABX）对突变型p53表型的影响从分子和细胞水平上看的话，使用抗生素之后，携带突变型p53的肠道细胞促癌的WNT通路激活减少，回肠和结肠中的细胞增殖减少。
以上数据表明，确实是肠道微生物将突变型p53的强力抑癌作用转换成了促癌作用。
那么肠道微生物又是如何做到的呢？
按照以往的经验，问题应该出现在肠道微生物的代谢产物上。
于是Ben-Neriah和他的同事对小鼠肠道微生物代谢产物做了筛选，并分成4大类：短链脂肪酸（丁酸盐和己酸盐等）、脂质衍生物（脱氧胆酸盐等）、异硫氰酸盐（sulforaphane等）和多酚类（尿石素B ，鞣花酸和没食子酸等）。

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