崔讲健康|服用他汀时，请警惕肌肉、关节疼痛或无力等副作用(2)

他汀相关的肌肉症状(SAMS)最常表现为轻、中度肌肉不适，通常为肌痛、抽筋和无力。患者症状的差异性很大，早期很容易被忽略。目前尚无特效的SAMS确诊方法，临床上完全依靠患者自我报告与临床医生进行诊断。

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【崔讲健康|服用他汀时，请警惕肌肉、关节疼痛或无力等副作用(2)】
由于SAMS属于患者对自身出现的肌肉、骨骼不适的主观评述，不同患者的自我感受差异性很大，对CK升高的反应性也存在差异，并且研究时很容易出现所谓的nocebo(反安慰剂)效应，因此目前对其发病率描述差异很大。
相关注册研究与临床经验显示， 7-29%服用他汀的患者会出现不同程度的SAMS 。随机、前瞻性对照试验显示，肌痛和其他SAMS的发生率相对较低，多为1.5%～5% ，但这些临床试验通常会将具有SAMS易患因素的人群排除在外，故实际人群中的发生率可能会更高。此前的安慰剂对照试验中，安慰剂组与他汀治疗组的肌痛发生率差异很大，通常没有显著性差别。 JUPITER研究中，他汀和安慰剂组的肌痛发生率分别为16%和15.4% ，净增加超过0.6% 。 AFCAPS/TexCAPS研究中， 62%他汀和60%安慰剂治疗患者出现了SAMS ，净增加超过2% ，表明即使安慰剂治疗的患者也具有相当高的SAMS发生率。但是HPS研究显示，他汀组5年SAMS发病率为32.9% ，而安慰剂组为33.1% 。 SEARCH试验显示，辛伐他汀80mg对比20mg ，剂量越高，肌痛(43.5％vs. 41.6％)和肌病(2.3％vs.0.2％)发生率越高，表明SAMS可能呈剂量反应关系。 ATOZ试验中，辛伐他汀80mg组出现9例横纹肌溶解症， 20mg组仅为0例。
目前认为对于SAMS中最危险的并发症——横纹肌溶解症通常与他汀呈剂量依赖性，发生风险约为0.04%～0.2% ，每100万张处方的死亡率为0.15；而少数重度肌病也呈剂量依赖性，发生率约在0.1%～1% 。

年龄＞80岁(>75岁通常就要谨慎），女性多见。
体型瘦小、低体重系数者。
多系统疾病：甲状腺功能减退(未治疗或治疗不充分)、肾功能受损(慢性肾脏病3、4和5期)、肝功能异常、胆道梗阻、器官移植后、糖尿病、维生素D缺乏。
特殊状态：如急性感染、严重的创伤、围手术期(高代谢要求的手术)、强体力劳动或运动。
多种药物合用或药物间相关作用：他汀主要均经过肝脏细胞色素P-450酶系代谢，能抑制CYP3A4酶活性的药物理论上可阻碍他汀代谢，提高他汀的血药浓度，增加肌病发生的风险。这些药物主要包括奈法唑酮、大环内酯类抗生素、吡咯类抗真菌药、环孢霉素、维拉帕米、胺碘酮、蛋白酶抑制剂等。
其他情况：特殊饮食(如过度摄入葡萄柚或红莓汁)；酗酒；滥用药物(可卡因、安非他明、海洛因等) 。
他汀用量：大剂量他汀较小剂量他汀导致肌酸激酶(CK)严重升高(>10倍正常上限值/ULT)的风险明显增加。
特殊人群：既往有过CK升高史尤其＞10倍ULN；既往有过或不明原因的肌肉、关节、肌腱疼痛；炎性或遗传代谢性、神经肌肉缺陷疾病或肌肉缺陷疾病(如麦卡德尔病、肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ缺乏症、腺苷脱氨酶缺乏症、恶性高热)；既往有过他汀诱导的肌肉毒性；其他降脂治疗发生肌病的病史。
遗传因素：有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)、细胞色素P450酶系、肠P-糖蛋白编码基因和辅酶Q10代谢相关基因等遗传变异能直接影响他汀的分解代谢效率，造成个体易患他汀相关肌病的差异。

目前对他汀所致的SAMS确切的发病机制尚不清楚，相关研究主要集中于遗传变异性、肌肉蛋白、细胞代谢、线粒体功能等方面，认为可能与线粒体功能障碍、维生素D缺乏、基因多态性(如AGTR1, NOS3, COQ2, ATP2B1, SLCO1B1, ABCB1等)、肉碱棕榈酰2(CPT-2)缺乏及钙信号受损等相关。