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王辰|峰会刷屏！今天，高瓴又火了！王辰、王晓东、张文宏等大咖都来了…更有未来投资动向曝光！( 三 )


易诺青揭秘全球新冠疫苗开发最新进展
新冠疫情在全球范围内还看不到丝毫减弱的迹象 ， 治疗性特效药目前来看也很难出现 ， 最好的解决方案应该还是疫苗 。 下面分享一下全球新冠疫苗开发进展 。
新冠疫苗有五大类技术路线：1.灭活疫苗 ， 2.腺病毒载体疫苗 ， 3.重组蛋白疫苗 ， 4.核酸疫苗（这里包括mRNA和DNA疫苗）5.减毒疫苗（这里就不讲了） 。
灭活疫苗最突出的优点是安全性好、成本低、临床进展快；腺病毒载体疫苗安全性较好 ， 有效性需要等待三期临床结果验证 ， 其他优势还有：成本较低 ， 进度快；重组蛋白疫苗在安全性、有效性和成本等方面 ， 都是比较优秀的；mRNA疫苗目前看到了初步疗效 ， 安全性还需要进一步跟踪 ， 生产成本相对较高 ， 但应对新冠病毒突变的能力比较强 ， 且不需要其他佐剂 ， mRNA本身就是良好的佐剂；DNA疫苗方面全球只有少数公司进入临床 ， 其中包括Inovio 。
用于对比COVID-19疫苗的主要指标包括：1. 疫苗的保护效果 ， 2.疫苗药效的持久性 ， 3. 疫苗的安全性 。 目前保护效果主要看中和性抗体的滴度 ， 药效的持久度指标主要看T细胞免疫是否被激活 ， 在安全性方面我们主要关注发烧情况 。
在这里我们要注意的是：因为实验方法和条件的不同 ， 中和性抗体滴度如果是相同数量级 ， 可能无法直接比较其优劣；如果滴度差别为1-2个数量级 ， 还是有显著临床意义的 。
灭活疫苗：代表性企业有中国生物集团和科兴生物 。 使用后产生的中和抗体滴度水平在100左右 ， 铝佐剂辅助的灭活疫苗能否激活T细胞免疫 ， 以及保护时长还不太确定 。 目前数据显示此类疫苗安全性很好 ， 进一步的数据会在8月底披露；目前科兴已经在巴西 ， 孟加拉国；中生集团（武汉所、北京所）在阿联酋 ， 分别进入临床三期 。 若进展顺 ， 有望在2020年年底之前获批 。
腺病毒载体疫苗：代表企业有康希诺生物和阿斯利康 。 主要针对全长S蛋白 ， 能产生8种类型左右的中和性抗体 ， 康希诺的二期临床数据显示腺病毒载体疫苗能够刺激T细胞免疫 ， 这一点非常突出 。 阿斯利康的腺病毒载体疫苗也获得了T细胞免疫 ， 同时也可以获得相对较高的抗体滴度 ， 大约在200左右 。阿斯利康的腺病毒载体疫苗是全球最快进入三期临床的 ， 预计最快9月份可能看到部分三期数据 ， 获得紧急授权使用 。 康希诺生物腺病毒载体疫苗能激活T细胞免疫 ， p值很小为0.001 ， 说明非常显著 ， 预示此类疫苗如果有效 ， 保护效果可能持续相对比较久的时间 ；安全性方面 ， 高剂量组出现8%三级（G3）发 热（38.5-39.5°C） ， 在可以接受范围内 。 科兴生物测试康复患者早期中和抗体滴度在20-60左右 ，小鼠模型中和抗体滴度是1500 ， 大鼠是2000 ， 猴子是60；而在猴子攻毒实验中 ， 中和抗体滴度迅速爬到200-400 。
重组蛋白疫苗：代表企业主要有三叶草、智飞生物和Novavax 。 Novavax疫苗的中和抗体滴度水平在3000-4000左右 ， 这个数据是目前为止在人体临床实验里中和性抗体滴度最高的 。 目前在二期临床 ， 有望在2021年上半年获批 。 国内的重组蛋白疫苗采用了不同的抗原设计 ， 总体上中和抗体的滴度都很高 ， 智飞生物的疫苗已进入二期临床 ， 三叶草的重组蛋白疫苗在一期临床 ， 预计将在2021-2022年获批大规模使用 。 智飞生物的重组蛋白疫苗在猴子实验 上 ， 中和性抗体可以达到2000 。 三叶草利用“蛋白质三聚体化”专利技术平台 ， 成功研制了“S蛋白-三聚体”疫苗 ， 保持了新冠病毒S蛋白天然三聚体的结果和抗原性 ， 正在澳大利亚开展一期临床实验 。 这个很有可能是匹黑马 ， 我们拭目以待 。
DNA疫苗方面：目前Inovio联合国内公司-艾棣维欣 ， 开发的DNA疫苗已经进入一期临床 ， 临床前小鼠模型中和抗体滴度为100 。 Novavax重组蛋白疫苗 ， 在小鼠模型中和抗体滴度一万 ， 在狒狒模型第35天中和抗体滴度达到一 万 ， 在食蟹猴中也同样达到一 万 。 本周报道Novavax重组蛋白疫苗临床一期数据中 ， 5微克的剂量 ， 中和性抗体达到3906（4.0倍于康复病人体内中和性抗体滴度） ， 25微克剂量中和性抗体可以达到3305 （3.4倍于康 复病人体内中和性抗体滴度） ， 虽然由 于所用测试方法的差异 ， Novavax/Baylor测得的康复病人体内的中和性抗体滴度6-10倍于Moderna和BioNtech报道的康复病人体内中和性抗体的滴度；但对比于其他疫苗 ， 重组蛋白疫苗的中和性抗体的滴度仍然公认是最高的 。
除了抗体滴度高 ， Novavax一期临床数据还证实了 ， 含有皂苷的佐剂非常明显的激活了Th1细胞免疫 ， 预示疫苗保护时长会比较长；同时避免了Th2细胞免疫的激活 ， 根据公司的假设 ， 预期ADE风险比较小 。 Inovio使用的是全长S蛋白的DNA疫苗 ， Inovio鉴定出了9个T细胞表位 ， 其中只有6个在RBD区域 ， 有3个不在 ， 理论上预示着S蛋白抗原激活的T细胞免疫可能更为全面 。
目前Inovio/艾棣维欣的DNA疫苗 ， 小鼠实验中和性抗体滴度为100 。 mRNA疫苗：国内外多家企业在进行开发 ， 技术路线简而言之：是将表达新冠病毒S蛋白或者RBD部分的mRNA序列， 利用脂质体纳米颗粒包裹后 ， 递送到细胞内 ， 在体内表达出新冠病毒相关蛋白 ， 发挥出预防性疫苗的作用 。 全球进度最快的是Moderna ， 在2020年5月底进入2期临床 ， 然后在7月底进入3期临床 ， 是全球第一个进入3期临床的新冠mRNA疫苗 ， 预计今年年底批准上市 。 后续进度较快的包括BioNTech ， 目前在2期临床；CureVac目前在1期临床；Translate Bio/Sanofi 在临床前阶段 。 国内进度最快的是苏州艾博生物（Abogen） ， 在2020年6月底进入1期临床 ， 合作方为军科院和沃森生物 。 目前国内其他企业包括珠海丽凡达 ， 上海斯微 ， 杭州西海等尚在临床前阶段 。 Moderna和BioNTech的mRNA新冠疫苗都披露了比较完整的一期临床数据 ， Moderna采用S蛋白全长 ， 候选品种一期临床数据展现了出色的中和性抗体诱导能力 ， 中高剂量组在免疫后43天 ， 产生的中和性抗体滴度分别达到了康复病人血清的中和抗体滴度的2.2倍和4.1倍 。 BioNTech在一期临床数据中也显示出了中和性抗体诱导能力 ， 中高剂量组在免疫后分别达到了康复病人血清的中和抗体滴度的1.8和2.8倍 。


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