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哮喘|生物靶向治疗对中重度哮喘患者气道重塑的影响( 二 )


重度哮喘的生物靶向治疗对气道重塑的影响
重度哮喘占哮喘患者的3.6-10.0% ， 相当于全球约400万患者10-12 。 虽然重度哮喘远不如轻、中度哮喘占比高 ， 但其消耗了60%左右的哮喘诊治费用5 。 2003年全球首个生物靶向药物抗IgE单克隆抗体——奥马珠单抗的上市成为了重度哮喘治疗的突破性成就 ， 可用于≥6岁经吸入型糖皮质激素和长效吸入型β2-肾上腺素受体激动剂治疗后 ， 仍不能有效控制症状的中至重度持续性过敏性哮喘患者25 。 随后几年里又陆续出现了靶向不同炎症因子的生物制剂 ， 包括抗IL-5、IL-5R、IL-13、IL-4R等靶向药物 。 考虑到生物制剂具有的免疫调节作用 ， 这些药物可能对气道重塑存在显著影响 。 但目前生物制剂治疗气道重塑的数据有限 ， 涵盖该方面内容的临床研究较少(表2) 。
表2. FDA获批的单克隆抗体的临床疗效及其对气道重塑的影响5,23-24
哮喘|生物靶向治疗对中重度哮喘患者气道重塑的影响
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奥马珠单抗
Roth等人13研究了过敏性哮喘患者含IgE的血清对ASM细胞的影响 ， 结果发现：促进了ASM细胞增殖 ， 24小时内纤连蛋白和48小时内I型胶原蛋白沉积增多 。 而使用奥马珠单抗与ASM细胞预孵育1 h能够阻止以上三种情况的发生 。 Huang等人14发表了另一项奥马珠单抗的有趣研究 ， 其中作者分析了奥马珠单抗对人支气管上皮细胞(BEC)中变应原和IL1β刺激的促炎细胞因子及一氧化氮生成的影响 ， 并将它们与布地奈德进行了比较 。 结果表明 ， 奥马珠单抗在降低TNF-α、TGFβ和IL-4的生成方面与布地奈德具有相似的作用 。
2012年 ， Hoshino和Ohtawa15进行了一项研究 ， 纳入了16例接受奥马珠单抗治疗的患者和14例接受常规哮喘治疗的患者 ， 并用高分辨率计算机断层扫描(HRCT)测量了他们的气道情况 ， 结果发现16周的奥马珠单抗治疗显著降低了患者的气道壁厚度：根据体表面积校正的气道壁面积(WA/BSA)从13.7 mm2/m2降至12.1 mm2/m2 (P<0.01) ， 壁面积百分比(WA%)从71.1%降至64.7%(P<0.01) ， 壁厚(T)/√体表面积(BSA)从1.21 mm/m降至0.92 mm/m(P<0.01) ， 右肺尖段支气管的管腔面积(Ai/BSA)显著增加(4.8 to 6.4 mm2/m2) (P<0.05) ， 并且痰嗜酸性粒细胞(EOS)的百分比明显下降(P<0.01) ， 而这些效果在常规治疗组中没有观察到 。 另外 ， Tajiri等人16对26例患者进行了48周的随访 ， 其中对14例患者的CT测量结果进行了分析 ， 观察奥马珠单抗对气道重塑的影响 ， 发现治疗后患者WA%显著降低(57.1 vs. 基线62.0 ， P=0.002) ， Ai/BSA增加(12.1 vs. 基线12.0 ， P=0.025) 。
Przybyszowski等人17的研究结果与上述略有不同 。 作者分析了12例接受奥马珠单抗治疗至少4个月的患者 ， 观察治疗前后HRCT气道的变化 。 结果显示 ， 患者气道壁面积和WA/BSA有所下降(P=0.002) ， 但WA%(P=0.39)和管腔面积占支气管总面积的比例(P=0.49)没有变化 。
美泊利单抗
Flood Page18于2003年发表了一项随机、双盲、安慰剂对照的研究报告 ， 关于美泊利单抗对24例过敏性哮喘患者支气管活检中气道重塑标记物的影响 ， 研究数据是在三次美泊利单抗输注前后获得的 。 与安慰剂相比 ， 美泊利单抗治疗显著降低了腱生蛋白、光蛋白聚糖和网状基底膜中的Ⅲ型原骨胶原三种细胞外基质蛋白的表达 。
只有一项临床研究19分析了美泊利单抗对气道重塑的影响 ， 共纳入61例难治性嗜酸粒细胞性哮喘患者 ， 进行了为期12个月的研究 ， 结果显示与安慰剂组相比 ， 治疗组的WA/BSA相对基线的变化显著大于安慰剂组 。
贝那利单抗
Chachi等人20建立了一种模型预测的方法来评估贝那利单抗对气道重塑的影响 。 研究人员纳入接受贝那利单抗治疗的15例患者和接受安慰剂治疗的10例患者 ， 数据收集自I期多中心 ， 双盲 ， 安慰剂对照试验中的嗜酸粒细胞(EOS)性哮喘患者 。 在患者治疗前后的支气管活检标本中评估气道固有层中的EOS计数 。 贝那利单抗治疗后与基线相比EOS降低了66.4% ， 与安慰剂组相比降低了88% 。 作者根据贝那利单抗的作用机制和观察到的EOS计数的平均变化 ， 用一个计算模型来预测其对气道重塑的影响 。 他们得出的结论是 ， 在贝那利单抗组中 ， 药物的促凋亡效率为47％ ， 相应地 ， ASM质量相对降低了29％ 。 作者认为 ， 由于ASM细胞不表达IL-5R ， 而贝那利单抗是靶向IL-5R的药物 ， 因此推测贝那利单抗对ASM的影响不是直接作用 ， 而是通过靶向IL-5R减少炎症级联反应下游EOS的产生 ， 从而减少了炎症的间接影响——气道重塑 。


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